药剂和能够结合至葡萄糖传感蛋白的部分的新型缀合物制造技术

本发明专利技术描述了药剂和能够结合至葡萄糖传感蛋白的部分的式(I)的新型缀合物，其允许根据葡萄糖浓度可逆地释放所述药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药剂和能够结合至葡萄糖传感蛋白的部分的新型缀合物本专利技术描述了药剂和能够结合至葡萄糖传感蛋白的部分的新型缀合物，其允许根据葡萄糖浓度可逆地释放所述药剂。在过去的几十年中，患有疾病、尤其是1型或2型糖尿病的患者数目急剧增加。尽管有教育和治疗，但增长率是爆炸式的。疾病发展缓慢，并且在开始时，胰腺可以通过增加胰岛素的释放来弥补胰岛素敏感性降低。在此阶段，口服抗糖尿病药如胰岛素增敏剂和释放剂可以支持这种补偿机制，但不能治愈疾病。因此，在这段时间后，必须注射外部胰岛素。市场上有若干种胰岛素，将它们按其作用时间进行分类。低血糖症的固有危险可以通过非常平坦的胰岛素特征曲线(所谓的基础胰岛素)来抵消，但是既未在概念上被解决也未最终通过这些基础胰岛素被克服。实现模拟胰腺的天然释放的从贮库中的葡萄糖依赖性释放的真正葡萄糖传感胰岛素的开发仍然是糖尿病研究中的圣杯之一。这样的胰岛素将产生局部(例如，内部肠胃外(intraparenteral))或移动的贮库(血液流)，其以葡萄糖浓度依赖性方式从所述贮库释放并且最终在葡萄糖浓度降低时被系统重新捕获。血糖浓度受激素调节。如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的缀合物/nP-[L

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171201 EP 17306673.91.一种式(I)的缀合物
P-[L1]m-[A1]o-[L2]p-[A2]-[L3]-[A3]-[L4]-S
(I)
其中P是胰岛素或促胰岛素肽，
L1和L2彼此独立地是链长为1-25个原子的接头，
L3是链长为2或3个原子的接头，
并且L4是链长为1、2或3个原子的接头，
A1是5至6元单环的环或9至12元双环的环，其中每个环独立地是饱和、不饱和、或芳族碳环或杂环的环并且其中每个环可以携带至少一个取代基，
A2和A3彼此独立地是5至6元单环的环或9至12元双环的环，其中每个环独立地是芳族碳环或芳族杂环的环并且其中每个环可以携带至少一个取代基，
S是与胰岛素非依赖性葡萄糖转运蛋白GLUT1结合的糖部分，并且
m、o、和p彼此独立地是0或1，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的式(I)的缀合物，
P-[L1]m-[A1]o-[L2]p-[A2]-[L3]-[A3]-[L4]-S
(I)
其中P是胰岛素或促胰岛素肽，
L1和L2彼此独立地是链长为1-25个原子的接头，
L3是链长为2或3个原子的接头，
并且L4是链长为1、2或3个原子的接头，
A1,是5至6元单环的环或9至12元双环的环，其中每个环独立地是饱和、不饱和、或芳族碳环或杂环的环并且其中每个环可以携带至少一个取代基，
A2和A3彼此独立地是5至6元单环的环或9至12元双环的环，其中每个环独立地是芳族碳环或芳族杂环的环并且其中每个环可以携带至少一个取代基，
S是与胰岛素非依赖性葡萄糖转运蛋白GLUT1结合的糖部分，并且包含末端吡喃糖部分，所述末端吡喃糖部分经由位置2、3、4、或6附接至L4，并且
m、o、和p彼此独立地是0或1，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


3.根据权利要求1或2所述的式(I)的缀合物，其中
L1和L2彼此独立地是(C1-C25)亚烷基、(C2-C25)亚烯基、或(C2-C25)亚炔基，其中一个或多个C原子可以被选自O、NH、NH-BOC、N(C1-4)烷基、S、SO2、O-SO2、O-SO3、O-PHO2或O-PO3的杂原子或杂原子部分替代，和/或其中一个或多个C原子可以被(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基、氧代、羧基、卤素或含磷基团取代，并且其中所述羧基可以是游离羧酸基团或羧酸C1-C4烷基酯或羧酰胺或单(C1-C4)烷基或二(C1-C4)烷基羧酰胺基团。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)的缀合物，其中
A2和A3彼此独立地是5至6元单环的环、9至12元双环的环，其中每个环是芳族碳环或芳族杂环的环并且其中每个环彼此独立地是未经取代的或被1至4个选自卤素、NO2、CN、CF3、-OCF3、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基-(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基、OH、苄基、-O-苄基、羧基、(C1-4)烷基-羧基酯、羧酰胺、-SO2Me、NH2、NH-BOC或单(C1-4)烷基、或二(C1-4)烷基羧酰胺的取代基取代。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)的缀合物，其中
L3选自-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-CO-O-、--O-CO-、-CO-NH或-NH-CO-。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)的缀合物，其中
A2是芳族杂环并且A3是苯基，其中每个环可以是未经取代的或携带一至四个选自卤素、NO2、NH2、NH-BOC、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、OH、CF3、OCF3、羧基、(C1-4)烷基-羧基酯、羧酰胺、或单(C1-4)烷基、或二(C1-4)烷基羧酰胺或-SO2-(C1-4)-烷基的取代基。


7.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)的缀合物，其中A2是苯基并且A3是芳族杂环，其中每个环可以是未经取代的或携带一至四个选自卤素、NO2、NH2、NH-BOC、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、OH、CF3、OCF3、羧基、(C1-4)烷基-羧基酯、羧酰胺、或单(C1-4)烷基、或二(C1-4)烷基羧酰胺或-SO2-(C1-4)-烷基的取代基。


8.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)的缀合物，其中
A2是苯基并且A3是苯基，其中每个环可以是未经取代的或携带一至四个选自卤素、NO2、NH2、NH-BOC、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、OH、CF3、OCF3、羧基、(C1-4)烷基-羧基酯、羧酰胺、或单(C1-4)烷基、或二(C1-4)烷基羧酰胺或-SO2-(C1-4)-烷基的取代基。


9.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的缀合物，其中
基团-A2-L3-A3-L4-选自

，
其中每个环可以是未经取代的或携带一至四个选自卤素、NH2、NH-BOC、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、OH、CF3、OCF3、羧基、(C1-4)烷基-羧基酯、羧酰胺、或单(C1-4)烷基、或二(C1-4)烷基羧酰胺或-SO2-(C1-4)-烷基的取代基。


10.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)的缀合物，




，
其中每个环可以是未经取代的或携带一至四个选自卤素、NH2、NH-BOC、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、OH、CF3、OCF3、羧基、(C1-4)烷基-羧基酯、羧酰胺、或单(C1-4)烷基、或二(C1-4)烷基羧酰胺或-SO2-(C1-4)-烷基的取代基。


11.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)的缀合物，其中
基团-A2-L3-A3-L4-选自

，
其中每个环可以是未经取代的或携带一至四个选自卤素、NO2、NH2、NH-BOC、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、OH、CF3、OCF3、羧基、(C1-4)烷基-羧基酯、羧酰胺、或单(C1-4)烷基、或二(C1-4)烷基羧酰胺或-SO2-(C1-4)-烷基的取代基。


12.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)的缀合物，其中基团-A2-L3-A3-L4-选自

，
其中每个环可以是未经取代的或携带一至四个选自卤素、NO2、NH2、NH-BOC、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、OH、CF3、OCF...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·佩特里，E·迪福萨，M·波德斯科瓦，V·德尔多，H·马特尔，N·哈兰，K·胡和，M·德雷耶，M·比罗胡比，M·贝塞尼乌斯，M·德霍普，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR