多参数代谢脆弱性指数评估制造技术

公开了使用至少一种规定的风险数学模型来确定受试者的代谢脆弱性指数(MVX)分数的方法和系统。所述方法包括评估各种生物标志物以区分各种健康风险。在一个实施方案中，所述方法包括评估生物标志物以确定过早全因死亡的相对风险。所述模型可包括所述受试者的至少一种生物样品中GlycA、S‑HDLP、支链氨基酸(BCAA)、酮体、总血清蛋白和枸橼酸盐的NMR导出的测量结果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多参数代谢脆弱性指数评估相关专利申请本专利申请要求2017年9月7日提交的标题为用于测量PVX的方法和系统(METHODSANDSYSTEMSFORMEASURINGPVX)的美国临时专利申请第62/555421号和2018年1月19日提交的标题为多参数代谢脆弱性指数评估(MULTI-PARAMETERMETABOLICVULNERABILITYINDEXEVALUATIONS)的美国临时专利申请第62/619497号的权益。前述申请的全部内容通过引用结合至本文中，包括所有文本、表格和附图。领域本公开大体上涉及体外生物样品的分析。本公开可特别适合于体外生物样品的NMR分析。背景心血管疾病(CVD)相关的死亡认为是长时间暴露于“传统的”CVD风险因素的最严重后果。这些风险因素已在Framingham后代研究中进行了广泛研究和记录，包括年龄、性别、血压、吸烟习惯和胆固醇值。参见Wilson等人,ImpactofNationalGuidelinesforCholesterolRiskFactorScreening,TheFraminghamOffspringStudy,JAMA,1989;262:41-44。这些因素已被长期用于区分正常群体和处于患有CVD相关事件风险下的群体。一般地，起初基于患者LDL和HDL颗粒的胆固醇含量(表示为LDL胆固醇(LDL-C)和HDL胆固醇(HDL-C))而不是这些颗粒数量的测量结果评价患者冠心病(CHD)和/或CVD的总体风险。通常以减少“坏的”胆固醇(LDL-C)和/或增加“好的”胆固醇(HDL-C)为目标，其次聚焦于优化可调整的Framingham风险因素，做出治疗决定。基于这些Framingham因素的风险计算通常能够预测CVD相关事件的发生率。然而，开发了这些风险计算器来预测由非致命性和致命性CVD事件两者组成的复合CVD结果。另外，临床试验一般使用复合CVD结果作为研究终点。最近的临床试验分析表明了异种药物对复合CVD终点的致命性和非致命性组分的影响。尽管例如LDL降低性药物在一些试验中降低了复合CVD终点和该终点的非致命性事件组分的发生率，但是相同药物未能减少合并终点的致命性CVD事件组分或全因死亡。相反，一些糖尿病药物仅通过减少CVD死亡和全因死亡而不是非致命性CVD事件来减少复合CVD终点。这些研究的结果表明，致命性和非致命性CVD事件的决定因素可能有所不同，使得依赖于复合CVD结果可能会出现问题。传统的CVD风险计算器无法考虑各种疾病状态的复杂病理生理学，并且一些传统的CVD风险因素通常与营养不良的慢性病患者的存活自相矛盾地相关。例如，在具有慢性心脏和肾脏疾病的患者中，体重指数较高、血清胆固醇水平较高和血压较高的患者存活率提高。参见Kalantar-Zadeh等人,ReverseEpidemiologyofConventionalCardiovascularRiskFactorsinPatientswithChronicHeartFailure,J.Am.CollegeCardiology,2004;42:1439-44。这对临床依赖于Framingham风险因素来确定患者发病和死亡的风险而无论疾病状态如何提出了疑问。鉴于临床医师目前依赖于由基于复合结果的风险计算器的传统CVD风险因素来预测患者预后的事实，仍然需要包含可更好地预测或评价人因任何原因而过早死亡的风险、而不是患有非致命性事件的风险的因素的风险计算器。概述本公开的实施方案包括方法和系统，其通过使用规定的多组分风险评价模型评估体外血浆或血清患者样品的NMR光谱，来评估人的过早全因死亡的相对风险和/或提供死亡风险分级，以确定患者的代谢脆弱性指数(MVX)分数。MVX分数可使用多种NMR导出的测量结果来计算，包括：高密度脂蛋白(HDL)亚类(比如小HDL颗粒(S-HDLP))、炎症标志物GlycA、一种或多种支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和/或异亮氨酸)、一种或多种酮体(β-羟基丁酸酯、乙酰乙酸酯和/或丙酮)以及任选地枸橼酸盐(Citrate)和/或血清蛋白(Protein)的测量结果。在一个实施方案中，HDLP亚类为小HDL颗粒(S-HDLP)。本公开的实施方案包括确定与人的过早死亡风险相关的标志物水平的方法。方法可包括从人获得样品和测量GlycA、至少一种高密度脂蛋白颗粒(HDLP)亚类、至少一种支链氨基酸(BCAA)、至少一种酮体。在一个实施方案中，高密度脂蛋白颗粒为小HDL颗粒(S-HDLP)。在一些实施方案中，这些测量结果用于生成MVX分数。在一些实施方案中，MVX分数通过使用以下模型来确定：MVX＝A+β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody。在一些实施方案中，MVX值通过使用以下模型来确定：MVX=A+β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β3*(lnGlycA*lnS-HDLP)+β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody。值得注意的是在整个本公开中，A和β1-βn的经验值可根据所使用的模型而变化。例如，以上第一个MVX公式(即不包括β3*(lnGlycA*lnS-HDLP)项的公式)中的β1通常分别为与以上第二个公式(即确实包括该乘积项的方程式)中的β1不同的值。在一些实施方案中，方法包括除GlycA、至少一种HDLP亚类、至少一种BCAA和至少一种酮体之外测量枸橼酸盐和蛋白中的至少一种。在一些实施方案中，包括枸橼酸盐(Citrate)和血清蛋白(Protein)中至少一种的测量对认为处于与CVD相关的死亡高风险下的受试者进行。在一些实施方案中，MVX值使用以下模型来确定：MVX=A+β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β3*(lnGlycA*lnS-HDLP)+β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody+β6*lnCitrate+β7*lnProtein+β8*(lnCitrate*lnProtein)。在一些实施方案中，MVX值规定为包含炎症指数(INFX)值和代谢性营养不良指数(MMX)值。在一些实施方案中，至少GlycA和至少一种HDLP亚类的测量结果用于生成炎症指数(INFX)值。在一些实施方案中，INFX值使用以下模型来确定：INFX=β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β3*(lnGlycA*lnS-HDLP)。在一些实施方案中，至少一种BCAA和至少一种酮体的测量结果用于生成代谢性营养不良指数(MMX)值。在一些实施方案中，MMX值使用以下模型来确定：MMX=β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody。该模型可表示为MMX1，并且如本文详细讨论的那样，是用于认为低风险(例如没有已知的心血管(CV)事件)的群体/受试者的计算。在其他实施方案中，至少一种BCAA、至少一种酮体、枸橼酸盐和蛋白的测量结果用于生成备选的MMX值。例如，在一些实施方案中，MMX值可使用以下模型来确定：MMX=β4*lnBCAA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定与受试者的过早死亡的相对风险相关的标志物水平的方法，所述方法包括：/n从所述受试者获得样品；和/n测量GlycA、至少一种高密度脂蛋白颗粒(HDLP)亚类、至少一种支链氨基酸(BCAA)和至少一种酮体(KetoneBody)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170907 US 62/555421;20180119 US 62/6194971.一种确定与受试者的过早死亡的相对风险相关的标志物水平的方法，所述方法包括：
从所述受试者获得样品；和
测量GlycA、至少一种高密度脂蛋白颗粒(HDLP)亚类、至少一种支链氨基酸(BCAA)和至少一种酮体(KetoneBody)。


2.权利要求1的方法，其中使用GlycA、至少一种HDLP亚类、至少一种BCAA和至少一种酮体的测量结果来生成代谢脆弱性指数(MVX)值。


3.权利要求1或2中任何一项的方法，其中所述HDLP亚类为小HDLP(S-HDLP)。


4.权利要求2或3中任何一项的方法，其中所述MVX值使用以下模型来确定：MVX=A+β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody。


5.权利要求2或3中任何一项的方法，其中所述MVX值使用以下模型来确定：MVX=A+β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β3*(lnGlycA*lnS-HDLP)+β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody。


6.权利要求5的方法，其中在认为处于心血管事件低风险下的受试者中确定所述MVX值。


7.权利要求1、2或3中任何一项的方法，其还包括测量枸橼酸盐(Citrate)和血清蛋白(Protein)中的至少一种。


8.权利要求7的方法，其中在认为处于与CVD相关的死亡高风险下的受试者中进行枸橼酸盐和血清蛋白中至少一种的测量。


9.权利要求7或8中任何一项的方法，其中所述MVX值使用以下模型来确定：MVX=A+β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β3*(lnGlycA*lnS-HDLP)+β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody+β6*lnCitrate+β7*lnProtein+β8*(lnCitrate*lnProtein)。


10.前述权利要求中任何一项的方法，其中所述MVX值规定为包含炎症指数(INFX)值和代谢性营养不良指数(MMX)值。


11.权利要求10的方法，其中GlycA和至少一种HDLP亚类的测量结果用于生成炎症指数(INFX)值。


12.权利要求10或11中任何一项的方法，其中所述INFX值使用以下模型来确定：INFX=β1*lnGlycA+β2*lnS-HDLP+β3*(lnGlycA*lnS-HDLP)。


13.权利要求10的方法，其中至少一种BCAA和至少一种酮体以及任选地蛋白和枸橼酸盐的测量结果用于生成所述代谢性营养不良指数(MMX)值。


14.权利要求10或13中任何一项的方法，其中所述代谢性营养不良指数(MMX)值规定为：MMX=β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody+β6*lnCitrate+β7*lnProtein+β8*(lnCitrate*lnProtein)。


15.权利要求10、13或14中任何一项的方法，其中所述代谢性营养不良指数(MMX)包含第一代谢性营养不良指数MMX1值和第二代谢性营养不良指数MMX2值。


16.权利要求15的方法，其中MMX=β9*MMX1+β10*MMX2。


17.权利要求15或16中任何一项的方法，其中MMX1=β4*lnBCAA+β5*lnKetoneBody。


18.权利要求15或16中任何一项的方法，其中MMX2=β6*lnCitrate+β7*lnProtein+β8*(lnCitrate*lnProtein)。


19.权利要求15-17中任何一项的方法，其中所述MVX值使用以下模型来确定：MVX1=βi*INFX+βm*MMX1。


20.权利要求19的方法，其中对认为处于与CVD相关的事件低风险下的受试者确定MVX1。


21.权利要求15的方法，其中所述MVX值使用以下模型来确定：MVX=βi*INFX+βm*MMX，其中MMX=β9*MMX1+β10*MMX2。


22.权利要求21的方法，其中对认为处于与CVD相关的事件高风险下的受试者确定MVX。


23.前述权利要求中任何一项的方法，其中所述BCAA为亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸中的至少一种。


24.前述权利要求中任何一项的方法，其中所述酮体为丙酮、乙酰乙酸酯或β-羟基丁酸酯中的至少一种。


25.前述权利要求中任何一项的方法，其中所述测量通过NMR进行。


26.一种确定与受试者的过早死亡的相对风险相关的标志物水平的方法，所述方法包括：
从所述受试者获得样品；
测量GlycA、至少一种高密度脂蛋白颗粒(HDLP)亚类、至少一种支链氨基酸(BCAA)和至少一种酮体(KetoneBody)、以及任选地枸橼酸盐(Citrate)和血清蛋白(Protein)中的至少一种；
使用GlycA和至少一种HDLP亚类的测量结果来生成炎症指数(INFX)值；
使用至少一种BCAA和至少一种酮体以及任选地蛋白(Protein)和枸橼酸盐(Citrate)的测量结果来生成至少一种代谢性营养不良指数(MMX)值；和
基于所述INFX和MMX值确定代谢脆弱性指数(MVX)值。


27.权利要求26的方法，其中所述HDLP亚类为小HDLP(S-HDL...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD奥特沃斯，IY沙劳罗瓦，
申请(专利权)人：力保科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US