溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法。申请人惊奇地发现，本发明专利技术的化合物具有高的LPAR1拮抗活性和选择性，且毒性低、代谢稳定性好，具有良好的药物开发前景，可以用于预防或治疗与LPAR1相关的疾病或病症。申请人还意外地发现，本发明专利技术部分化合物的IC

【技术实现步骤摘要】
溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法。
技术介绍
迄今为止，已发现LPA受体(LPAR)有LPAR1～6这6种。溶血磷脂酸受体1(LPAR1)是介导溶血磷脂酸(LPA)的生长因子样活性的G蛋白偶联受体，其在癌症(特别是乳腺癌和卵巢癌)的发展中起重要作用，LPA1的siRNA沉默或使用LPA1拮抗剂导致骨和软组织中的肿瘤负荷降低；另外，LPA信号传导可以保护个体免受感染诱导的炎症；LPA受体的激动剂可能有效保护患有急性辐射综合症的个体；LPA活性的上调与系统性硬皮病中观察到的纤维化相关。目前尚无LPAR1抑制途径治疗包括特发性肺纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制LPAR1活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中LPAR1拮抗剂不足的缺陷，而提供了一种溶血磷脂酸受体拮抗剂及制备方法。本专利技术的化合物具有高的LPAR1拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，其中，选自C6-20芳基、5-20元杂芳基；优选为进一步优选为R1、R2、R3、R可以在的任意位置；R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-40烷基；优选地，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-40烷基，例如甲基；R2选自卤素、COOH、OH、SH、CN、NO2、NH2、卤代C1-40烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基、-R4-O-R5、-R4-R5、-O-R5；R4选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的：C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-14元杂环基；优选地，R4选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C6-20芳基、5-20元杂芳基，例如苯基、R5选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；优选地，R5选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C3-20环烷基，例如环己基；R3选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：Rc可以在上述基团的任意位点取代，即Rc可以在基团R6、R7、R8、R9、R10的任意位点取代；R6、R7相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的：C1-40烷基、C3-20环烷基；优选地，R6、R7选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的C1-40烷基，例如甲基；R8选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的：C1-40烷基、C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；优选地，R8选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的C3-20环烷基，例如环戊基；R9选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的C6-20芳基；R10选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的：C1-40烷基、C3-20环烷基；其中，R7、R8、R9、R10中的任意基团可以其所连接的N原子一起形成选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基；R选自H、OH、NH2、CN、NO2、卤素、卤代C1-40烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C1-40烷氧基；优选地，R选自F、Cl、CN、卤代C1-40烷基，所述卤代C1-40烷基例如选自氟代C1-40烷基，如CF3；每一个Ra、Rb、Rc、Re、Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、COOH、OH、SH、CN、＝O、NO2、NH2、卤代C1-40烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；每一个Rd相同或不同，彼此独立地选自C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；优选地，Rb选自COOH、卤素、卤代C1-40烷基、C1-40烷基；例如，Rb选自COOH、F、甲基、氟代C1-40烷基；所述氟代C1-40烷基例如选自CF3。根据本专利技术的实施方案，所述选自C6-14芳基、5-14元杂芳基；优选为进一步优选为R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-6烷基；优选地，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-6烷基，例如甲基；R2选自卤素、COOH、OH、SH、CN、NO2、NH2、卤代C1-40烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-10烯基、C2-10烯基氧基、C2-10烯基硫基、C2-10炔基、C2-10炔基氧基、C2-10炔基硫基、C3-14环烷基、C3-14环烷基硫基、3-14元杂环基、3-14元杂环基氧基、3-14元杂环基硫基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、C6-14芳基硫基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基氧基、5-14元杂芳基硫基、-R4-O-R5、-R4-R5、-O-R5；R4选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基；优选地，R4选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C6-14芳基，例如苯基、R5选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的：C3-14环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；优选地，R5选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C3-14环烷基，例如环己基；例如，Rb选自COOH、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基；R3选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：Rc可以在上述基团的任意位点取代，即Rc可以在基团R6、R7、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，



其中，选自C6-20芳基、5-20元杂芳基；
R1、R2、R3、R可以在的任意位置；
R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-40烷基；
R2选自卤素、COOH、OH、SH、CN、NO2、NH2、卤代C1-40烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基、-R4-O-R5、-R4-R5、-O-R5；R4选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的：C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-14元杂环基；R5选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
R3选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：


Rc可以在上述基团的任意位点取代，即Rc可以在基团R6、R7、R8、R9、R10的任意位点取代；R6、R7相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的：C1-40烷基、C3-20环烷基；R8选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的：C1-40烷基、C3-20环烷基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基；R9选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的C6-20芳基；R10选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的：C1-40烷基、C3-20环烷基；
或者，R7、R8、R9、R10中的任意基团可以与其所连接的N原子一起形成选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列环系：3-20元杂环基；
R选自H、OH、NH2、CN、NO2、卤素、卤代C1-40烷基烃、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、C2-40烯基、C1-40烷氧基；
每一个Ra、Rb、Rc、Re、Rf相同或不同，彼此独立地选自卤素、COOH、OH、SH、CN、＝O、NO2、NH2、卤代C1-40烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C1-40烷基硫基、C2-40烯基、C2-40烯基氧基、C2-40烯基硫基、C2-40炔基、C2-40炔基氧基、C2-40炔基硫基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、C3-20环烷基硫基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、3-20元杂环基硫基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、C6-20芳基硫基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂芳基硫基；
每一个Rd相同或不同，彼此独立地选自C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述选自C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R1、R2、R3、R可以在的任意位置；
R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-6烷基；
R2选自卤素、COOH、OH、SH、CN、NO2、NH2、卤代C1-6烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C2-10烯基、C2-10烯基氧基、C2-10烯基硫基、C2-10炔基、C2-10炔基氧基、C2-10炔基硫基、C3-14环烷基、C3-14环烷基硫基、3-14元杂环基、3-14元杂环基氧基、3-14元杂环基硫基、C6-14芳基、C6-14芳基氧基、C6-14芳基硫基、5-14元杂芳基、5-14元杂芳基氧基、5-14元杂芳基硫基、-R4-O-R5、-R4-R5、-O-R5；R4选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基；R5选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的：C3-14环烷基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；例如，Rb选自COOH、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基；
R3选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：Rc可以在上述基团的任意位点取代，即Rc可以在基团R6、R7、R8、R9、R10的任意位点取代；R6、R7相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：娄军，陈永凯，彭微，张轶涵，郭晓丹，柳力，刘军华，钱丽娜，王朝东，
申请(专利权)人：武汉朗来科技发展有限公司，武汉启瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42