一种普赛莫德的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种普赛莫德的制备方法，以溴苯为起始原料采用汇聚式合成路线制备普赛莫德，该方法收率高，成本低，三废污染少，操作简便，具有较高的应用价值。

A preparation method of prosemode

【技术实现步骤摘要】
一种普赛莫德的制备方法
本专利技术涉及一种制备普赛莫德的新方法，属于医药

技术介绍
普赛莫德及其盐酸盐是中国医学科学院药物所研发的新型针对S1P1受体的免疫抑制剂，是治疗类风湿性关节炎新型药物，现正处于Ⅰ期临床试验阶段。从前期取得的实验数据来看，该化合物具有很好的药理活性，有可能应用于临床治疗当中。关于普赛莫德及其盐酸盐的传统的制备，采用线性合成的方法，以联苯为起始原料，经过付克酰基化、偶联、还原、再付克酰基化、酯化、环合、还原、水解、盐酸化，最终得到产物，普赛莫德及其盐酸盐。该路线经九步反应得到终产物，总收率为9.9％(参见田育林等人，MedChemComm，2013，4，1267-1274)。上述文献公开的普赛莫德及其盐酸盐合成路线采用“线性”合成方法，合成路线长，收率低，且在合成过程中，需要进行柱层析，成本高。且路线中使用大量溶剂及路易斯酸，三废处理困难，环境污染大。
技术实现思路
专利技术简述基于上述路线存在的问题，我们设计了一种新的普赛莫德及其盐酸盐的制备方法，路线如下所示：普赛莫德的制备路线如式1所示，包括以下步骤:第一步关键中间体5与化合物6在钯催化剂催化下发生suzuki偶联反应生成化合物7，第二步进行酰胺水解得到化合物8(普赛莫德)，最后一步进行盐酸化得到终产物普赛莫德盐酸盐。从溴苯出发，经四步反应(式2)得到关键中间体5，再经偶联、水解、盐酸化得到普赛莫德盐酸盐，计总收率31.6％。普赛莫德的新合成方法，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续水解反应得到普赛莫德。中间体5可由化合物4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到。中间体6可以以苯为起始原料得到，第一步：将苯进行付克酰基化反应得中间体13；第二步：中间体13与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联得中间体14；第三步：中间体14还原苄位羰基得中间体15；第四步：使用液溴溴化中间体15得中间体11，第五步：中间体11经硼氢化钠还原得到中间体6。中间体6还可以通过以下方法得到；第一步：将化合物14先经硼氢化钠还原得中间体16；第二步：中间体16经过钯-碳中压氢解得中间体17；最后一步：中间体17在乙酸内进行液溴溴化制得中间体6中间体5和6的偶联反应优化条件包括：①所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，在有配体或无配体的条件下反应，优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ)(Pd-Dimer)、1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(Pd(dptf)2Cl2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)；更优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ)(Pd-Dimer)。②Pd-Dimer、Pd(dptf)2Cl2、Pd(OAc)2等钯催化剂的摩尔用量是0.1％-6.0％；优选0.1％-1.0％,更优选0.1％-0.6％。③催化偶联反应还需要盐的存在，包括碳酸盐或氟化物盐；优选碳酸钾和氟化钾；更优选碳酸钾。④反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行，也可以用混合溶剂进行反应；所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水，或者它们的混合物；优选乙醇-水或水；更优选水作为反应溶剂。本路线需制备目标化合物的关键中间体5和16本专利技术所要解决的技术问题是提供一种操作简单，收率高，成本低，污染小的普赛莫德的制备方法。专利技术详述实现本专利技术目的的技术方案是提供普赛莫德的新合成方法，合成步骤如下：实现本专利技术目的的技术方案是提供普赛莫德的新合成方法，合成步骤如下：①关键中间体5合成如下：从溴苯出发，第一步将溴苯通过付克酰基化反应生成化合物2，第二步化合物2与丁酸进行酯化反应生成化合物3，第三步将化合物3与丁酰胺环合反应生成化合物4。第四步将化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化剂催化下发生偶联反应，生成化合物5。具体操作步骤如下(如式2)：a.将溴苯(化合物1)，氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下分批次加入无水三氧化铝，约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取，干燥，蒸除反应液，得到化合物2。b.将化合物2溶解在无水乙腈中，加入丁酸，搅拌下加入三乙胺，加热回流，反应3小时，使用乙酸乙酯-水进行萃取，干燥、蒸除反应液得到化合物3。c.将化合物3固体与丁酰胺置于同一个反应瓶中，加入三氟化硼乙醚络合物，外温130-150℃加热，气体保护进行无溶剂反应，反应约6小时，加入正庚烷-甲醇-水加热搅拌，使用正庚烷-甲醇-水热萃取，干燥、蒸除有机溶剂，重结晶得到化合物4。d.将精制的化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化下，外温加热80-90℃反应4-5小时，乙酸乙酯-水萃取，干燥、蒸除有机溶剂得到关键中间体5待投下一步。②化合物6的合成包括以下三种方法：A.从对溴苯乙醇出发，经过碘代，在与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联，经过水解得到化合物6(如式3)。a.将对溴苯乙醇溶解在无水二氯甲烷中，冰浴加入碘、三苯基膦、咪唑，惰性气体保护，冰浴冷却。加料完成后将缓慢升温至室温，反应结束后，甲醇-水-正庚烷体系萃取，蒸除有机溶剂得化合物10。b.将氢化钠溶解于DMF中，冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的DMF溶液滴加入反应体系中，反应2小时，冰浴加入化合物10的DMF溶液，缓慢升至室温继续反应一段时间，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂得化合物11。c.将化合物11溶解于乙醇中，冰浴加入三水合磷酸氢二甲水溶液，分批加入硼氢化钠，缓慢升至室温，反应结束后乙酸乙酯萃取，蒸除有机溶剂，精制得化合物6。B.以苯为原料，经过付克酰基化反应再与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联，还原苄位羰基，接下来进行溴代和还原反应，得到化合物6(如式4),具体反应如下：a.将苯(化合物12)，氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下分批次加入无水三氧化铝，约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取，干燥，蒸除反应液，得到化合物13。b.将氢化钠溶解于四氢呋喃中，冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴加入反应体系中，升至室温反应一段时间，继续冰浴加入碘化钠溶液，一段时间后再冰浴加入化合物13的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温继续反应一段时间，萃取，蒸除溶剂，得化合物14。c.将化合物14溶解在乙醇中，加入高氯酸与钯-碳，中压氢气反应，过滤萃取得化合物15。d.将化合物15溶解于乙酸中，加入乙酸钠与液溴，反应一段时间后，萃取，蒸除溶剂11。e.将化合物11溶解于乙醇中，冰浴加入三水合磷酸氢二甲水溶液，分批加入硼氢化钠，缓慢升至室温，反应结束后乙酸乙酯萃取，蒸除有机溶剂，精制得化合物6。C.中间体6也可以由化合物14先经硼氢化钠还原得到关键中间体16，再氢解得到化合物17，然后将化合物17溴化得到。(如式5)a.将化合物14溶解于乙醇中，冰浴加入饱和三水合磷酸氢二甲水溶液，分批加入硼氢化钠，缓慢升至室温，反应结束后蒸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式1所示一种普赛莫德的合成方法，其特征在于，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续水解反应得到普赛莫德/n

【技术特征摘要】
1.如式1所示一种普赛莫德的合成方法，其特征在于，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续水解反应得到普赛莫德





2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5可由化合物4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到





3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体6以苯为起始原料，第一步：将苯进行付克酰基化反应得中间体13；第二步：中间体13与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联得中间体14；第三步：中间体14还原苄位羰基得中间体15；第四步：中间体15溴化得中间体11，第五步：中间体11硼氢化钠还原得到中间体6





4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体6还可以通过以下方法得到；第一步：将化合物14经硼氢化钠还原得中间体16；第二步：中间体16经过钯-碳中压氢解得中间体17；最后一步：中间体17在乙酸内进行液溴溴化制得中间体6





5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：石泽玉，陈思，肖琼，张翔，田育林，尹大力，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11