艾托莫德的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾托莫德的制备方法，以溴苯和苯为起始原料采用汇聚式合成路线制备艾托莫德，该方法收率高，成本低，三废污染少，操作简便，具有较高的应用价值。

Preparation of etomidate

【技术实现步骤摘要】
艾托莫德的制备方法
本专利技术涉及一种制备艾托莫德的新方法，属于医药

技术介绍
艾托莫德及其盐酸盐是中国医学科学院药物所研发的新型S1P1受体的免疫抑制剂，如式1所示，是治疗银屑病新型药物，现正处于Ⅰ期临床试验阶段。从前期取得的实验数据来看，该化合物具有很好的药理活性，将可能应用于临床治疗当中。关于艾托莫德及其盐酸盐的传统的制备，采用线性合成的方法，以联苯为起始原料，经过付克酰基化、偶联、还原、付克酰基化、酯化、环合、还原、水解、盐酸化，最终得到产物，艾托莫德及其盐酸盐。该路线经九步反应得到终产物，总收率为14.4％(参见肖琼等人，Chin.J.Med.Chem.[中国药物化学杂志]，2016，132，307-312)。上述文献公开的艾托莫德及其盐酸盐合成路线采用“线性”合成方法，合成路线长，收率低，且在合成过程中，需要进行柱层析，提高成本。且使用大量溶剂和路易斯酸，环境污染大。
技术实现思路
专利技术简述基于上述路线存在的问题，我们设计了一种新的艾托莫德的制备路线。艾托莫德的制备路线如式2所示，关键中间体5与中间体6在钯催化剂催化下发生suzuki偶联反应生成化合物7，第六步进行酯基还原得到化合物8，第七步先进行酰胺水解得到化合物9(艾托莫德)，最后一步进行盐酸化得到终产物艾托莫德盐酸盐。从溴苯出发，经四步反应(式3)得到关键中间体5，再经偶联、水解、盐酸化得到艾托莫德盐酸盐，计总收率31.5％。中间体5可由中间体4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到中间体6以苯为起始原料得到，苯经付克酰化得到中间体13、中间体13缩合得到中间体14、中间体14酮羰基还原得到中间体15，中间体15经溴化制得中间体6。中间体5和6的偶联条件优化包括①所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(Pd-Dimer)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dptf)2Cl2)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2)，醋酸钯(Pd(OAc)2)、二氯化钯(PdCl2)；更优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(Pd-Dimer)。②Pd-Dimer、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dptf)2Cl2、PdCl2等钯催化剂的摩尔比用量是0.1％-6.0％。优选0.1％-1.0％,更优选0.1％-0.5％。③催化偶联的反应还需要盐的存在，包括碳酸盐、氟化物盐或醋酸盐；优选碳酸钾和氟化钾；更优选碳酸钾。④反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行，也可以用混合溶剂进行反应；所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水，或者它们的混合物；优选甲苯-乙醇-水和四氢呋喃-水作为反应溶剂。⑤中间体5和中间体6的摩尔配比为1：0.65-1:1.5，优选1：0.8-1:1.2，更优选1:1.1。本路线需制备关键中间体5。专利技术详述本专利技术所要解决的技术问题是提供一种操作简单，收率高，成本低，污染小的艾托莫德的合成方法。实现本专利技术目的的技术方案是提供艾托莫德新制备方法，合成步骤如下：①关键中间体5的制备路线如式3所示，从溴苯出发，第一步将溴苯通过付克酰基化反应生成化合物2，第二步化合物2再与丁酸酯化反应生成化合物3，第三步将化合物3与丁酰胺环合反应生成化合物4，第四步反应将化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化剂催化下发生偶联反应，生成化合物5。a.将溴苯(化合物1)，氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下分批次加入无水三氧化铝，约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取，干燥，除去溶剂，得到化合物2。b.将化合物2溶解在无水乙腈中，加入丙酸，搅拌下加入三乙胺，加热回流，反应3小时，使用乙酸乙酯-水进行萃取，干燥、除去有机溶剂得到化合物3。c.将化合物3固体与丙酰胺置于同一个反应瓶中，加入三氟化硼乙醚络合物，惰性气体保护进行无溶剂反应，外温加热，反应约4.5小时，加入正庚烷-甲醇-水加热搅拌，使用正庚烷-甲醇-水热萃取，干燥、蒸除溶剂得到化合物4。d.化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化下，外温加热80-90℃反应4-5小时，乙酸乙酯-水萃取，干燥、蒸除溶剂得到关键中间体5待投下一步。②化合物6的合成包括以下两种方法：A.制备如式4所示，由对溴苯乙醇出发，经碘代、缩合反应制得。a.将对溴苯乙醇溶解在无水二氯甲烷中，冰浴加入碘、三苯基膦、咪唑，惰性气体保护，冰浴冷却。加料完成后将缓慢升温至室温，反应结束后，甲醇-水-正庚烷体系萃取，蒸除有机溶剂得化合物11。b.将氢化钠溶解于DMF中，冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的DMF溶液滴加入反应体系中，反应2小时，冰浴加入化合物11的DMF溶液，缓慢升至室温继续反应一段时间，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂得化合物6。B.制备如式5所示，以苯为原料，经过付克酰基化反应再与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联，还原苄位羰基，再进行溴代得到化合物6。a.将苯(化合物12)，氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷，冰浴下分批次加入无水三氧化铝，约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取，干燥，蒸除反应液，得到化合物13。b.将氢化钠溶解于四氢呋喃中，冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴加入反应体系中，升至室温反应一段时间，继续冰浴加入碘化钠溶液，一段时间后再冰浴加入化合物13的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温继续反应一段时间，萃取，蒸除溶剂，得化合物14。c.将化合物14溶解在乙醇中，加入高氯酸与钯-碳，中压氢气反应，过滤萃取得化合物15。d.将化合物15溶解于乙酸中，加入乙酸钠与液溴，反应一段时间后，萃取，蒸除溶剂得中间体6。③将关键中间体5与化合物6溶解在溶剂中，投料摩尔比为0.65-1.5。加入碳酸钾和钯催化剂，严格无氧条件下进行suzuki偶联反应，4-6小时后，蒸除反应液经过进一步精制得到化合物7。④将化合物7在缓冲盐体系内硼氢化钠进行还原，精制后得到化合物8。⑤将化合物8溶于无水甲醇中，加入NaOH，加热回流5-6小时，降至室温搅拌约14小时，过滤，使用冰甲醇洗涤得到化合物9，即艾托莫德。⑥将化合物9溶于乙醇-水溶液中，滴加浓盐酸至PH＝1-5，加热回流约2小时，过滤，使用冰乙醇-水洗涤，析晶过滤，得到艾托莫德盐酸盐。有益技术效果新的合成方法具有以下优点：①收率高:原反应路线为“线型”路线，经九步反应收率为14.4％，新反应路线为汇聚式路线，总收率提升至31.5％。②产物纯度高:化合物7的纯度与原路线中该化合物的纯度相当，但不同于原路线，新路线并未使用柱层析等方法进行纯化。③三废少:本路线含有一至二步无水路易斯酸反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式1所示一种艾托莫德的合成方法，其特征在于，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续还原、水解反应得到艾托莫德/n

【技术特征摘要】
1.如式1所示一种艾托莫德的合成方法，其特征在于，将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7，并通过后续还原、水解反应得到艾托莫德





2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5可由中间体4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到





3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体6以苯为起始原料得到，苯经付克酰化得到中间体13、中间体13缩合得到中间体14、中间体14酮羰基还原得到中间体15，中间体15经溴化制得中间体6





4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述中间体5和6的偶联所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂，优选二-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯、1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯，醋酸钯、二氯化钯；更优选二-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈思，石泽玉，肖琼，张翔，田育林，尹大力，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11