一种基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂及其制备方法。本发明专利技术所解决的技术问题是提供一种同时含有川芎和丹参的难溶性和水溶性成分的口服制剂，解决了改善难溶性成分溶出，提高其口服生物利用度的技术问题。本发明专利技术的口服制剂是以中药材川芎和丹参的提取物为原料制成的口服冻干制剂：丹参提取物、川芎提取物的重量配比为8‑12:6‑10；制备方法如下：A、制备纳米混悬液：将丹参提取物、川芎提取物制成100‑1000nm的纳米混悬液；B、将步骤A所得纳米混悬液冷冻干燥制成冻干粉。难溶性成分的表观溶解度较提取物显著提高，在体外模拟胃液和模拟肠液中的释放速率加快，累计释放度也显著增加，为临床应用川芎和丹参提供了一种新的技术思路。

【技术实现步骤摘要】
一种基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂及其制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及一种基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
冠心宁是以川芎、丹参为原料药，按照重量配比1:1配伍制成的制剂，已有上市剂型为片剂和注射剂。冠心宁具有活血化瘀、通脉养心的功效，主要用于治疗冠心病、心绞痛。目前，川芎、丹参单味药成分及药理作用的研究显示：川芎的主生物碱(川芎嗪)具有改善血液流变学、保护冠状动脉等作用，酚酸类成分(川芎酚、阿魏酸等)具有抗血小板聚积、清除氧自由基、扩张血管等诸多作用，挥发油(藁本内酯、洋川芎内酯A、洋川芎内酯I、洋川芎内酯H等)具有镇痛镇静、改善血管功能、保护神经细胞等药理作用；丹参的化学成分主要为水溶性的酚酸类化合物(丹酚酸类、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸、迷迭香酸、紫草酸等)和难溶性的丹参酮类化合物(丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮等)，水溶性成分具有较好的抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、调血脂和细胞保护作用，而难溶性成分改善血液循环、抗菌和抗炎等作用较强。但是，冠心宁已有上市剂型的药材处理均采用水提工艺，制剂中所含成分主要为丹参素、原儿茶醛、川芎嗪、洋川芎内酯I、洋川芎内酯H、迷迭香酸、丹酚酸B等，均未检测到有利于临床疗效的洋川芎内酯A、藁本内酯、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA等难溶性成分。这类难溶性药效成分的缺失可能在一定程度上降低了冠心宁的临床药效。口服给药是临床最常用的给药途径，因易于给药、较好的患者依从性等优点受到广泛认可。专利技术人尝试制备同时含难溶性和水溶性成分的冠心宁口服制剂，但是发现按照常规方法制备，其难溶性成分受到溶出限制，口服吸收少，仍无法发挥这些难溶性成分的药效。如活血化瘀常用中药丹参、川芎的各成分中，含量较高的成分丹参酮Ⅰ、藁本内酯、洋川芎内酯A的OB值(Oralbioavailability)分别仅为29.27％、23.50％、26.56％(数据源于TCMSP数据库)，均低于30％，而30％被认为是化合物可发挥药效的筛选阈值。难溶性成分的低口服生物利用度在很大程度上限制了这类中药的临床应用。在现有报道及应用基础上，本专利技术的专利技术人提供了一种全新的思路，以川芎、丹参为主要原料，制成同时含有川芎和丹参的难溶性成分和水溶性成分的口服纳米冻干制剂，解决现有制剂有效成分种类少及难溶性药效成分口服吸收差的不足。现有报道中，利用其单体制备的制剂也有报道，如上市产品注射用丹参多酚酸盐、CN105496973A一种丹参酮ⅡA磺酸钠冻干粉针制剂及其制备方法，CN105078907A注射用盐酸川芎嗪冻干制剂的冷冻干燥方法等，但均是将难溶性药物成盐，溶解于水后制备的冻干粉，未见以提取物制备冻干制剂的相关报道，也未见其难溶性成分纳米混悬冻干粉的相关报道。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供一种同时含有川芎和丹参的难溶性和水溶性成分的口服制剂，解决了改善难溶性成分溶出，提高其口服生物利用度的技术问题。本专利技术的口服制剂，是以中药材川芎和丹参的提取物为原料制成的口服冻干制剂：丹参提取物、川芎提取物的重量配比为8-12:6-10；优选丹参提取物、川芎提取物的重量配比为10:8。其制备方法如下：A、制备纳米混悬液：将丹参提取物、川芎提取物制成100-1000nm的纳米混悬液；B、将步骤A所得纳米混悬液冷冻干燥制成冻干粉。上述技术方案中：本专利技术川芎提取物、丹参提取物的成分含量如下：进一步优选，本专利技术川芎提取物、丹参提取物的成分含量如下：本专利技术制备形成纳米微粒的关键是难溶性成分：洋川芎内酯A、藁本内酯、丁烯基苯酞、隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA，以上难溶性成分的含量是影响是否能够得到纳米级微粒的关键：如果难溶性成分含量过大，容易得到微米级的微粒，会影响溶出和生物利用度；而难溶性成分含量过小，虽然容易形成纳米级的微粒，但是无法实现有效载药，影响药效发挥。上述技术方案中：步骤A制备纳米混悬液的方法为：反溶剂沉淀后探头超声法、水浴超声下反溶剂沉淀法、水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法。优选的采用水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法。如：采用所述水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法：1)按重量配比称取丹参提取物、川芎提取物，配制成提取物总浓度为0.03～0.2g·mL-1的85-100％v/v乙醇溶液，超声至少10min后，以3000rpm及以上的速度离心至少10min；2)水相和离心上清液按体积比称取：水相与离心上清液体积比为5:1～20:1；水相置于温度0～15℃的超声水浴中，在800-2000rpm搅拌、200-500W水浴超声下快速加入离心上清液，离心沉淀用适量纯水溶解后一并加入；3)继续超声搅拌30-60min后连接减压装置，减压至压力＜-0.09Mpa和水浴超声状态下挥除乙醇至无明显乙醇气味，所得混悬液再在800-2000W的超声功率下探头超声至少3min；优选的，所述水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法中步骤1)乙醇溶液为90％v/v；优选的，所述水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法中步骤2)磁力搅拌为1000-1200rpm，水浴超声为300W；优选的，所述水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法中步骤3)超声功率优选1400-1800W；超声时间优选5-7min。如：采用水浴超声下反溶剂沉淀法：1)按重量配比称取丹参提取物、川芎提取物，配制成提取物总浓度为0.03～0.2g·mL-1的85-100％v/v乙醇溶液，超声不少于10min后，以3000rpm及以上的速度离心至少10min；2)水相和离心上清液按体积比称取：水相与离心上清液体积比为5:1～20:1；水相置于温度0～15℃的超声水浴中；在800-2000rpm搅拌、200-500W水浴超声下快速加入离心上清液，离心沉淀用适量纯水溶解后一并加入；3)继续超声搅拌30-60min后连接减压装置，减压至压力＜-0.09Mpa和水浴超声状态下挥除乙醇至无明显乙醇气味，即得；优选的，所述水浴超声下反溶剂沉淀法中步骤1)乙醇溶液为90％v/v；优选的，所述反溶剂沉淀后探头超声法中步骤2)磁力搅拌为1000-1200rpm，水浴超声为300W。如：采用反溶剂沉淀后探头超声法：1)按重量配比称取丹参提取物、川芎提取物，配制成提取物总浓度为0.03～0.2g·mL-1的85-100％v/v乙醇溶液，超声不少于10min后，以3000rpm及以上的速度离心至少10min；2)水相和离心上清液按体积比称取：水相与离心上清液体积比为5:1～20:1；在800-2000rpm的磁力搅拌下将离心上清液快速加入到水相中，离心沉淀用适量纯水溶解后一并加入；3)继续超声搅拌30-60min后连接减压装置，减压至压力＜-0.09Mpa和水浴超声状态下挥除乙醇至无明显乙醇气味，所得混悬液再在超声功率800-2000W的条件下探头超声至少3min；优选的，所述反溶剂沉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：它是以丹参提取物、川芎提取物为原料制成的口服冻干制剂，川芎提取物、丹参提取物的成分含量如下：/n

【技术特征摘要】
1.基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：它是以丹参提取物、川芎提取物为原料制成的口服冻干制剂，川芎提取物、丹参提取物的成分含量如下：



所述丹参提取物、川芎提取物的重量配比为8-12:6-10；其制备方法包括如下步骤：
A、制备纳米混悬液：将丹参提取物、川芎提取物制成100-1000nm的纳米混悬液；
B、将步骤A所得纳米混悬液冷冻干燥制成冻干粉。


2.根据权利要求1所述的基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：川芎提取物、丹参提取物的成分含量如下：





3.根据权利要求1或2所述的基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述丹参提取物、川芎提取物的重量配比为10:8。


4.根据权利要求1所述的基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：步骤A制备纳米混悬液的方法为：反溶剂沉淀后探头超声法、水浴超声下反溶剂沉淀法、水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法；
优选的，步骤A制备纳米混悬液的方法采用水浴超声下反溶剂沉淀后再探头超声法。


5.根据权利要求4所述的基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：步骤A制备纳米混悬液时，在水相中添加了稳定剂；所述添加稳定剂的方法为：按丹参提取物和川芎提取物总量与稳定剂质量比为1:0.25-1:1称取稳定剂，稳定剂加入到水中，搅拌溶解，即得稳定剂水溶液。


6.根据权利要求5所述的基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述稳定剂为泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮-K30、吐温80、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇；
优选的，所述稳定剂为吐温80或十二烷基硫酸钠；
最优选的，所述稳定剂为吐温80。


7.根据权利要求5所述的基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：
所述稳定剂的添加量为丹参提取物和川芎提取物总量与稳定剂的重量比为1:0.25-1:1；
优选的，采用吐温80为稳定剂，丹参提取物和川芎提取物总量与稳定剂的重量比为1:0.5-1:1；
最优选的，采用吐温80为稳定剂，丹参提取物和川芎提取物总量与稳定剂的重量比为1:1；
优选的，采用十二烷基硫酸钠为稳定剂，丹参提取物和川芎提取物总量与稳定剂的重量比为1:0.25-1:1；
最优选的，采用十二烷基硫酸钠为稳定剂，丹参提取物和川芎提取物总量与稳定剂的重量比为1:1。


8.根据权利要求1所述的基于冠心宁改进的纳米混悬冻干制剂的制备方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：
步骤B是在纳米混悬液中加入冻干保护剂后，再进行冷冻干燥；
优选的，所述冻干保护剂为麦芽糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖；
最优选的，所述冻干保护剂为麦芽糖、甘露醇、葡萄糖；
优选的，冻干保护剂添加量为4-12g/100ml；
优选的，所述冷冻干燥的条件为：-40--20℃预冻2-8h后，再采用-40--80℃预冻12-24h，然后在5-30℃和低于15mTorr压力下升华干燥12-24h；
最优选，所述冷冻干燥的条件为：-20℃预冻2h后，再采用-80℃预冻24h，然后在25℃和低于15mTorr压力下升华干燥24h。


9.根据权利要求4所述的基于冠心宁改进的纳米...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继芬，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50