多粘菌素B相关化合物的环化制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多粘菌素B相关化合物的环化制备方法，本发明专利技术反应操作简单，后处理方便，收率高，对多粘菌素B的单一化合物B1、B1‑I、B2、B3的合成有很高的参考价值。并且本发明专利技术通过对多粘菌素B各单一组成化合物的制备，对多粘菌素B进行效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，便于其在人体内的代谢过程以及药物动力学进行更深入的研究，使其具有更好的药用前景。

【技术实现步骤摘要】
多粘菌素B相关化合物的环化制备方法
本专利技术涉及一种多肽类抗生素的合成方法，具体涉及多粘菌素B相关化合物的环化制备方法。技术背景多粘菌素系由多粘芽胞杆菌(bacilluspolymyxa)产生的一组多肽类抗生素，英文名：Polymyxin，多粘菌素B主要组成为：B1、B1-I、B2、B3，其中以多粘菌素B1(C56H98N16O13)及B2(C55H96N16O13)居多，多粘菌素B1含量最多，一般达到50％以上。多粘菌素B对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌、副大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。临床上主要用于敏感菌引起的感染及绿脓杆菌引起的泌尿系统感染、以及眼、气管、脑膜炎、败血症、烧伤感染以及皮肤粘膜感染等。由于多粘菌素B稳定性较差，现有的多粘菌素B的合成方法是采用发酵的方法制备得到，而且得到的是均是混合物，很少有文献报道能得到单一的多粘菌素B。专利CN201110385129，CN201310506594中均报道用发酵的方法制备得到多粘菌素B，但得到的均是混合物，且产量较低，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多粘菌素B相关化合物B1的环化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)固相合成：/n1)以CTC-Resin为固相载体，首先偶合Fmoc-Thr(tBu)-OH，得到Fmoc-Thr(tBu)-Resin，脱去Fmoc保护得到H-Thr(tBu)-Resin；/n2)由Fmoc-Dab(Boc)-OH与步骤1)得到的H-Thr(tBu)-Resin偶联，得到Fmoc--Dab(Boc)-Thr(tBu)-Resin，然后依次缩合Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Dab-OH，Fmoc-...

【技术特征摘要】
1.一种多粘菌素B相关化合物B1的环化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)固相合成：
1)以CTC-Resin为固相载体，首先偶合Fmoc-Thr(tBu)-OH，得到Fmoc-Thr(tBu)-Resin，脱去Fmoc保护得到H-Thr(tBu)-Resin；
2)由Fmoc-Dab(Boc)-OH与步骤1)得到的H-Thr(tBu)-Resin偶联，得到Fmoc--Dab(Boc)-Thr(tBu)-Resin，然后依次缩合Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Dab-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH，Fmoc-Dab(Boc)-OH；
3)最后偶合CH3CH2(CH3)CH(CH2)4COOH，裂解除去树脂，得到片段一；
(2)液相缩合成环：将步骤(1)得到的片段一偶联得到片段二；
(3)将步骤(2)得到的片段二在三氟乙酸的作用下脱除侧链保护，纯化得到多粘菌素B相关化合物B1。


2.一种多粘菌素B相关化合物B1-I的环化制备方法，其特征在于，将权利要求1步骤(1)中步骤2)中的Fmoc-Leu-OH替换为Fmoc-Ile-OH。


3.一种多粘菌素B相关化合物B2的环化制备方法，其特征在于，将权利要求1中步骤(1)中步骤3)中的CH3CH2(CH3)CH(CH2)4COOH替换为CH3(CH3)CH(CH2)4COCOOH。


4.一种多粘菌素B相关化合物B3的环化制备方法，其特征在于，将权利要求1中步骤(1)中步骤3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：童巍，王洪飞，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32