4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种4‑苯氧基喹啉并N‑磺酰脒类化合物I，该4‑苯氧基喹啉并N‑磺酰脒类化合物I作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是c‑Met抑制剂。本发明专利技术还涉及该类化合物的制备方法；本发明专利技术更涉及含有4‑苯氧基喹啉并N‑磺酰脒类化合物I作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c‑Met相关的疾病，特别是c‑Met相关的癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物，其制备方法及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。专利技术背景信号转导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出诸如增殖、分化、凋亡等各种生理过程的应答。蛋白激酶(PKs)在这一过程起着重要作用，主要通过催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化，介导多种生物学过程包括细胞生长、分化和增殖，器官的形成，新血管的生成，组织的修复与再生。除在正常组织/器官发挥重要功能外，许多异常蛋白激酶也在包括恶性肿瘤在内的许多疾病发挥着更特殊的作用。蛋白激酶的亚群(致癌蛋白激酶)在失调时可导致肿瘤的形成和生长，且进一步引起肿瘤的进展。到目前，致癌蛋白激酶已是用于癌症干预及药物研发最具吸引力的靶标之一。受体酪氨酸激酶c-Met，为MET原癌基因编码的一类多效性的细胞活素，在正常细胞与肿瘤细胞中均有表达。成熟的Met由一条胞外高度糖基化的α链(50KDa)和跨膜的β链(145KDa)通过二硫键连接而成的异二聚跨膜受体。其内源性配体为肝细胞生长因子(HGF)，配体结合并诱导c-Met二聚化，生成自磷酸化的活化前体，促进下游的信号传导进而导致多种生理过程。正常生理条件下的HGF/c-Met信号转导在胚胎发育、组织损伤修复中起重要作用。但异常的HGF/c-Met信号转导则与肿瘤增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡、促进血管生成，尤其与穿入性生长和肿瘤新陈代谢密切相关。c-Met在绝大部分的实体瘤及部分肉瘤中均有高表达且和预后不良密切相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、胃癌及神经胶质瘤等。此外，具有高表达HGF/c-Met水平的患者对化疗和放疗有更强的抵抗力。除HGF/c-Met的异常表达外，c-Met在癌症患者中也可以通过基因突变和基因扩增得到激活。尽管基因扩增和基因突变是已在患者中报告的最常见的遗传改变，但也可以通过缺失、截短、基因重排及异常受体加工和有缺陷的负调控机制得到激活。不同于其它激酶，c-Met与细胞表面其他肿瘤因子也存在交联作用，例如整合素家族、其它受体酪氨酸激酶等，进而激活并放大肿瘤相关效应，极大的促进了肿瘤的形成及发展，其中c-Met起到了枢纽作用，抑制c-Met即可抑制多个肿瘤通路。c-Met激酶结构域的激活位点突变还与遗传性和偶发性乳状肾癌相关。此外，研究表明临床应用的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药正是由于MET基因扩增激活ERBB3信号传导通路而引起的。体外试验得出，阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。因此，c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药能够减缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床周期，具有重要的临床意义。综上，抑制c-Met信号通路已成为肿瘤治疗的重要策略，尤其是针对c-Met催化区域的小分子抑制剂目前已成为研究热点。目前已有基于c-Met为靶点的小分子药物上市，如：cabozantinib、crizotinib。此外，还有许多能够有效阻断c-Met信号传导途径的化合物正在进行相关的临床前或临床研究，如Exelixis公司的XL-184、XL-180，Pfizer公司的PF-4217903，MethylGene公司的MGCD-265，Johnson&Johnson的JNJ-38877605等。故在c-Met受体活化起到关键作用的原发型或继发型肿瘤中，靶向HGF/c-Met的物质尤其是c-Met靶向的小分子抑制剂被寄予了厚望。本专利技术涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物，尤其是c-Met抑制剂，未见诸报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题之一是提供一种4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物。本专利技术所要解决的技术问题之二是提供一种4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物的制备方法。本专利技术所要解决的技术问题之三是提供上述4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物的应用。作为本专利技术第一方面的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，为具有如式I所示的化合物：其中，R1选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2选自正丁基、苯基、甲氧基甲基、氢、1-环己烯基、3-吡啶基、3-噻吩基；R3选自甲基、正丁基、3-(吗啉基)丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基。所述式I的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物为药学上可接受的衍生物。本专利技术所述式I的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本专利技术所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐。作为本专利技术第二方面的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物I的制备方法，通过中间体II与末端炔、磺酰基叠氮进行三组分反应获得，具体反应式如下：式中R1、R2、R3的定义同权利要求1。其中胺、炔、磺酰基叠氮进行偶联时所用铜试剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰基亚铜、氧化亚铜，优选碘化亚铜。其中偶联反应所用的碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吗啉、吡啶、哌啶、4-甲基哌嗪、四氢吡咯、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺，优选吡啶。作为本专利技术第三方面的应用，其中是4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物I在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。作为本专利技术第三方面的应用，其中是4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物I的药学可接受的衍生物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。作为本专利技术第三方面的应用，其中是4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物I的可药用盐在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。作为本专利技术第三方面的应用，其中是药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。所述癌症选自肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌。本专利技术所涉及的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物I还可用于生物学或药理学现象、酪氨酸激酶参与的信号传导通路的研究，以及对于新型酪氨酸激酶抑制剂的评价。本专利技术所涉及的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，本专利技术所涉及的式I类化合物对人肺癌细胞、人结肠癌细胞、人胃癌细胞和人乳腺癌细胞均表现出较强的抑制活性。本专利技术所述的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物I结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物，其具有如通式I的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物，其具有如通式I的结构：



其中，R1选自苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基；R2选自正丁基、苯基、甲氧基甲基、氢、1-环己烯基、3-吡啶基、3-噻吩基；R3选自甲基、正丁基、3-(吗啉基)丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基。


2.根据权利要求1所述的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物，其中所述式I的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。


3.根据权利要求2所述的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物，其中所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐。


4.一种权利要求1所述的4-苯氧基喹啉并N-磺酰脒类化合物I的制备方法，由芳胺类化合物II和炔、磺酰基叠氮经铜催化的三组分反应获得，反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴彦超，南祥，李惠静，李芹英，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学威海，
类型：发明
国别省市：山东;37