本申请公开了一种磁性复合纳米材料及其制备方法与应用，包括改性磁性纳米粒子和位于所述改性磁性纳米粒子外表面的改性大分子层，所述改性大分子层包括大分子和通过pH响应基团与所述大分子连接的聚合物，所述pH响应基团的响应pH值＜6.8。该磁性复合纳米材料在到达肿瘤部位前以团簇形式存在，因粒径较大，不易被快速肾脏代谢清除；到达肿瘤部位后，肿瘤微酸性条件下组装体(磁性复合纳米材料)逐渐分散，以小粒径磁性纳米粒子形式存在肿瘤部位，从而增加其肿瘤组织穿透深度，而表面修饰聚合物的脱落增加表面正电荷，纳米粒子更易被细胞摄取。因此本申请提供的pH响应型磁性复合纳米材料团簇不仅增强MRI成像对比效果，也提高了其组织穿透性。
【技术实现步骤摘要】
一种磁性复合纳米材料及其制备方法与应用
本申请涉及一种磁性复合纳米材料及其制备方法与应用，属于纳米材料和生物医用领域。
技术介绍
癌症是威胁人类生命的重大因素之一，癌症研究机构指出，缺乏有效的筛查和早期诊断，是癌症病例居高不下的重要因素。早期诊断是影响恶性肿瘤预后的重要因素，也是早期治疗的前提。磁共振成像(MRI)是临床上常用的无侵入性肿瘤早期诊断手段,具有高分辨率、高组织穿透性、无创、无辐射、检查成本较低等优势，常常需要借助造影剂来提高诊断能力。超顺磁性氧化铁NPs因其含有可降解的铁元素而在生物医学领域广受欢迎，这些铁元素可以被利用生化途径进行铁代谢的细胞所回收利用，它们也被FDA批准为MRI造影剂，具有较强的T2效应，因此，在MRI上比钆配合物具有更高的灵敏度。理论上，氧化铁NPs的弛豫特性与粒径大小密切相关。研究表明，饱和磁化强度随颗粒尺寸的增大而增大，从而弛豫率增加。但弛豫率的增长会随着粒径增加而趋于平缓，另一种增强磁性以获得高MRI对比效果的方法是制造由小粒径磁性纳米颗粒组成的磁性纳米组装体，从而增加有效磁性尺寸。小粒径磁性纳米粒子具有较好的组织穿透性，但经静脉注射易被快速肾脏代谢清除。已知聚乙二醇作为纳米粒子的表面修饰可以延长纳米粒子的体内循环时间，但也影响细胞对纳米粒子的摄取。
技术实现思路
根据本申请的第一个方面，提供了一种磁性复合纳米材料，包括改性磁性纳米粒子和位于所述改性磁性纳米粒子外表面的改性大分子层，所述改性大分子层包括大分子和通过pH响应基团与所述大分子连接的聚合物，所述pH响应基团的响应pH值＜6.8。pH响应性基团在pH<6.8条件下具有pH响应性，该磁性复合纳米材料在到达肿瘤部位前以团簇形式存在，因粒径较大，不易被快速肾脏代谢清除；到达肿瘤部位后，肿瘤微酸性条件下组装体(磁性复合纳米材料)逐渐分散，以小粒径磁性纳米粒子形式存在肿瘤部位，从而增加其肿瘤组织穿透深度，而表面修饰聚合物的脱落增加表面正电荷，纳米粒子更易被细胞摄取。因此本申请提供的pH响应型磁性复合纳米材料团簇不仅增强MRI成像对比效果，也提高了其组织穿透性。本申请中，所述pH响应性基团连接在改性磁性纳米粒子和改性大分子层之间，所述响应pH值＜6.8是指当pH值＜6.8时，所述pH响应性基团中的酸性敏感键断裂，例如，苯甲酰亚胺键中C＝N断裂。可选地，所述pH响应性基团为苯甲酰亚胺基团。可选地，所述改性磁性纳米粒子为羧基修饰的磁性纳米粒子，优选羧基修饰的单分散的磁性纳米粒子；所述磁性纳米粒子为磁性金属的氧化物；所述磁性金属选自Fe、Mn、Zn、Co、Ni中的至少一种，优选Fe；所述磁性纳米粒子的粒径为4～400nm。可选地，所述聚合物为末端带有醛基苯基的聚合物；本申请所述的醛基苯基为苯环上至少一个氢原子被醛基取代的苯基。所述末端带有醛基苯基的聚合物选自甲氧基聚乙二醇-对醛基苯甲酸中的至少一种；所述大分子为重复单元中含氨基的高分子聚合物、重复单元中含氨基的改性高分子聚合物中的至少一种；所述重复单元中含氨基的高分子聚合物选自重复单元中含氨基的聚醚类高分子聚合物、重复单元中含氨基的聚酯类高分子聚合物、蛋白质、多肽、寡肽、重复单元中含氨基的多糖中的至少一种，优选聚赖氨酸；所述重复单元中含氨基的改性高分子聚合物为聚乙二醇和/或聚丙烯酸改性的重复单元中含氨基的高分子聚合物；可选地，所述大分子的分子量为15,000～30,000。可以根据具体需要选择合适大分子。根据本申请的第二个方面，提供了一种上述任一项所述的磁性复合纳米材料的制备方法，至少包括以下步骤：将含有活化剂I、改性磁性纳米粒子、改性大分子的混合液I进行反应I，得到所述磁性复合纳米材料。可选地，所述改性大分子通过以下方法制备：将末端带有醛基苯基的聚合物和重复单元中含氨基的高分子聚合物进行醛胺反应，得到所述改性大分子。可选地，所述末端带有醛基苯基的聚合物通过以下方法制备：对含有待改性聚合物、活化剂II、醛基苯基酸的混合液II进行反应II，得到末端带有醛基苯基的聚合物。可选地，所述待改性聚合物为甲氧基聚乙二醇；可选地，所述甲氧基聚乙二醇在所述混合液II中的质量浓度为30～60mg/mL，优选30～59mg/mL；可选地，所述醛基苯基酸为对醛基苯甲酸，所述甲氧基聚乙二醇与对醛基苯甲酸摩尔浓度比0.1～0.4：1；可选地，所述混合液II还包含有机溶剂II，所述有机溶剂II选自二氯甲烷；优选地，所述混合液II中还含有助溶剂，所述助溶剂选自N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；所述溶剂II与助溶剂体积比8～16。可选地，所述活化剂II选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶中的至少一种；优选地，所述活化剂II由二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶按摩尔比2～4：1组成；可选地，所述重复单元中含氨基的高分子聚合物为聚赖氨酸，所述醛胺反应的条件具体包括：将所述末端带有醛基苯基的聚合物、聚赖氨酸溶于有机溶剂中形成反应液；可选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜和/或N,N二甲基甲酰胺；可选地，所述末端带有醛基苯基的聚合物在所述反应液中的浓度为3～8mg/L，优选4～8mg/mL；可选地，所述聚赖氨酸的浓度为0.4～1mg/L，优选0.5～1mg/mL；可选地，所述聚赖氨酸与所述末端带有醛基苯基的聚合物的质量比为0.05～0.13：1；可选地，反应在搅拌条件下进行，反应温度为20～50℃，搅拌时间为16～36h。可选地，所述将末端带有醛基苯基的聚合物和重复单元中含氨基的高分子聚合物进行醛胺反应之后，还包括：向反应后的反应体系中加入聚丙烯酸和/或聚乙二醇进行反应。可选地，所述改性磁性纳米粒子通过以下方法制备：对含有磁性金属源、碱源的反应液III进行反应III，然后加入修饰剂进行反应IV，得到改性磁性纳米粒子。可选地，所述磁性金属源包括磁性金属的盐酸盐、磁性金属的硝酸盐、磁性金属的硫酸盐、磁性金属的草酸盐中的至少一种；可选地，所述磁性金属源为铁盐；优选地，所述铁盐由三价铁盐和二价铁盐按摩尔比1.5～2：1的比例组成；可选地，所述修饰剂选自柠檬酸、聚丙烯酸、柠檬酸钠中的至少一种；可选地，所述修饰剂与所述铁盐的质量比为0.4～8.5：1，优选0.4～8.4：1；可选地，所述碱源选自氨水、氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠中的至少一种；可选地，以铁原子的总摩尔量计，所述碱源与所述铁盐的摩尔比为5～10：1；可选地，所述反应III的反应温度为60～180℃，反应时间为30～90min；可选地，所述反应IV的反应温度为60～180℃，反应时间为60～90min；可选地，所述反应III和反应IV均在非活本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种磁性复合纳米材料，其特征在于，包括改性磁性纳米粒子和位于所述改性磁性纳米粒子外表面的改性大分子层，所述改性大分子层包括大分子和通过pH响应基团与所述大分子连接的聚合物，所述pH响应基团的响应pH值＜6.8。/n
【技术特征摘要】
1.一种磁性复合纳米材料，其特征在于，包括改性磁性纳米粒子和位于所述改性磁性纳米粒子外表面的改性大分子层，所述改性大分子层包括大分子和通过pH响应基团与所述大分子连接的聚合物，所述pH响应基团的响应pH值＜6.8。
2.根据权利要求1所述的磁性复合纳米材料，其特征在于，所述pH响应基团为苯甲酰亚胺基团；
优选地，所述改性磁性纳米粒子为羧基修饰的磁性纳米粒子；
所述磁性纳米粒子为磁性金属的氧化物；
所述磁性金属选自Fe、Mn、Zn、Co、Ni中的至少一种；
所述磁性纳米粒子的粒径为4～400nm；
优选地，所述聚合物为末端带有醛基苯基的聚合物；
所述末端带有醛基苯基的聚合物选自甲氧基聚乙二醇-对醛基苯甲酸；
所述大分子为重复单元中含氨基的高分子聚合物、重复单元中含氨基的改性高分子聚合物中的至少一种；
所述重复单元中含氨基的高分子聚合物选自重复单元中含氨基的聚醚类高分子聚合物、重复单元中含氨基的聚酯类高分子聚合物、蛋白质、多肽、寡肽、重复单元中含氨基的多糖中的至少一种；
所述重复单元中含氨基的改性高分子聚合物为聚乙二醇和/或聚丙烯酸改性的重复单元中含氨基的高分子聚合物。
3.权利要求1或2所述的磁性复合纳米材料的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
将含有活化剂I、改性磁性纳米粒子、改性大分子的混合液I进行反应I，得到所述磁性复合纳米材料。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述改性大分子通过以下方法制备：
将末端带有醛基苯基的聚合物和重复单元中含氨基的高分子聚合物进行醛胺反应，得到所述改性大分子；
优选地，所述末端带有醛基苯基的聚合物通过以下方法制备：
对含有待改性聚合物、活化剂II、醛基苯基酸的混合液II进行反应II，得到末端带有醛基苯基的聚合物；
优选地，所述待改性聚合物为甲氧基聚乙二醇，所述醛基苯基酸为对醛基苯甲酸；
所述混合液II还包含有机溶剂II，所述有机溶剂II选自二氯甲烷；
所述活化剂II为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶；
优选地，所述将末端带有醛基苯基的聚合物和重复单元中含氨基的高分子聚合物进行醛胺反应之后，还包括：
向反...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈折玉，钱昆，吴爱国，
申请(专利权)人：中国科学院宁波工业技术研究院慈溪生物医学工程研究所，中国科学院宁波材料技术与工程研究所，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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