高活性STING蛋白激动剂制造技术

本公开提供式(I)化合物及其药物组合物，以及使用式(I)化合物预防和/或治疗免疫相关病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高活性STING蛋白激动剂交叉引用本申请要求以下专利申请的优先权：(1)专利技术名称为“高活性STING蛋白激动剂”于2018年8月24日提交到中国专利局的中国专利申请201810973172.5的优先权，和(2)专利技术名称为“高活性STING蛋白激动剂”于2018年12月25日提交到中国专利局的中国专利申请201811592949.X的优先权，其内容均通过引用以整体并入本文。
本专利技术涉及一种杂环化合物，具体地涉及一种高活性的STING蛋白激动剂及其用途。
技术介绍
免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供了新的方法。细胞因子是可以调节免疫应答的一大类蛋白质，可以直接激活免疫效应细胞或刺激肿瘤基质细胞，以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子。这些功能表明根据不同的肿瘤微环境，针对细胞因子也可以是肿瘤免疫治疗的一种有效途径。S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)结构的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180824 CN 2018109731725;20181225 CN 201811592949一种具有式(I)结构的化合物，



其中，W表示(CR
aR
a’)
m，其中任意一个CR
aR
a’任选地被0、1或2个O、S或NR
b所替代；

R
1和R
2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、巯基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷基硫基、C
1-C
6烷基氨基、(二C
1-C
6烷基)氨基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(4-7元杂环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)和-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)，或者R
1与R
2以及与之相邻的原子共同环合成为3-6元环，该环中还任选地含有0、1或2个选自O、N和S的杂原子；

R
3、R
4、R
5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(4-7元杂环烷基)、-OR
c、-NR
cR
c’、-OC(O)R
c’、-C(O)R
c、-CO
2R
c、-CON(R
c)(R
c’)、-C(＝NR
c)N(R
c’)(R
c”)、-NHC(O)R
c、-NHS(O)
2R
c-、-NHS(O)R
c-、-SO
2R
c、-SO
2NR
cR
c’、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、和-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)；

或者R
3与R
4一起环合形成5-8元环，该环中任选地含有0、1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子；

或者R
4与R
5一起环合形成5-8元环，该环中任选地含有0、1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子；

X表示-NR
dC(O)-、-NR
dSO
2-或-NR
dC(＝NR
d’)-；

Cy表示6-12元芳基或5-12元杂芳基；
m表示1、2或3的整数；
R
a、R
a’各自独立地表示氢、卤素、羟基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基硫基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(4-7元杂环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-NR
eR
e’、-NR
eCOR
e’、-NR
eSO
2R
e’、-OR
e或-OCOR
e，或者R
a和R
a’以及与之相邻的原子共同环合为3-6元环，该环中还任选地含有0、1或2个选自O、N和S的杂原子；或者任意一个CR
aR
a’共同形成-C＝O；

R
b各自独立地表示氢、C
1-C
6烷基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(4-7元杂环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-C(O)R
f、-SO
2R
f、-SOR
f、-C(O)OR
f或-C(O)NR
fR
f’；

R
c、R
c’、R
c”、R
d、R
d’、R
e、R
e’、R
f、R
f’各自独立地表示氢、C
1-C
6烷基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(4-7元杂环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)或-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)，或者当上述取代基共同连接于一个N原子时，其任选地与相连接的N原子相互环合成3-8元环；

对于上述的烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、烷氧基而言，其任选地各自独立地被0、1、2、3或4个选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、羧基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、磺酸基、-OR
g、-SR
g、-NR
gR
g’、-NR
gCOR
g’、-NR
gCOOR
g’、-COR
g、-CO
2R
g、-SOR
g、-SO
2R
g、-OCONR
gR
g’-、-OCOR
g、-CONR
gR
g’、-NR
gSO
2R
g’、-SO
2NR
gR
g’、和-OP(O)(OR
gR
g’)
2；

或者，对于所述芳基、杂芳基而言，或者当取代基的个数为2时，相邻的2个取代基还任选地互相环合成为5-6元饱和或不饱和碳环或者杂环，所述的杂环为含有0、1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的环；
其中，R
g、R
g’各自独立地是氢，或者任选地被0、1、2、3或4个选自羟基、卤素、硝基、C
1-C
6烷基、卤代(C
1-C
6烷基)、氨基、磺酰基、氰基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷基硫基、C
1-C
6氨基和(二C
1-C
6烷基)氨基的基团所取代的以下基团：C
1-C
6烷基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(C
1-C
6烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-CO(C
1-C
6烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-C(O)O(C
1-C
6烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-(6-12元芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-(5-12元杂芳基)、-O-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-O-(C
2-C
6亚烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C
2-C
6亚烯基)-(5-12元杂芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(5-12元杂芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C
2-C
6亚烯基)-O-(5-12元杂芳基)；

其中所述的6-12元芳基优选为苯基；所述的5-12元杂芳基优选为吡啶基、咪唑基、吡唑基；或者对于上述的6-12元芳基或者5-12元杂芳基而言，当取代基的个数为2时，相邻的2个取代基还可以互相环合成为5-6元饱和或不饱和碳环或者杂环。


如权利要求1所述的化合物，其具有式(II)结构，



其中，A和B分别独立地表示CR
aR
a’、NR
b、O或者S；R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、X、Cy、R
a、R
a’、R
b具有如权利要求1所定义。



如权利要求1所述的化合物，其具有式(III)结构，



其中，R
1、R
3、R
4、R
5、W、X、Cy具有如权利要求1所定义；R
2表示氢或者C
1-C
6烷基，并且R
1与R
2表示不同的取代基。



如权利要求2所述的化合物，其具有式(IV)结构，



其中R
1、R
3、R
4、R
5、X、Cy、A、B具有如权利要求2所定义，R
2表示氢或者C
1-C
6烷基，并且R
1与R
2表示不同的取代基。



如权利要求2或4所述的化合物，其中A为O，并且B为CR
aR
a’。



如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R
4为-CONR
cR
c’，并且R
c、R
c’独立地为氢或C
1-C
6烷基。



如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X为-NR
dC(O)-，并且R
d为氢或者C
1-C
6烷基。



如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中所述Cy各自独立地选自苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻吩基、三氮唑基、四氮唑基；优选为吡唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基和四氮唑基；优选为咪唑基；并且任选地Cy分别独立地被0、1、2、3或4个选自以下基团的取代基所取代：卤素、羟基、氰基、羧基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6卤代烷基、磺酸基、C
1-C
6烷氧基、-氨基、硝基、(C
1-C
6烷基)氨基和(二C
1-C
6烷基)氨基。



如权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R
1为C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(4-7元杂环烷基)、或-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)；优选为：C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)；更优选为：C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基；并且其任选地被选自以下的取代基所取代：-NR
gCOR
g’；并且R
g为氢或C
1-C
6烷基；R
g’为被0、1、2、3或4个选自羟基、卤素、硝基、C
1-C
6烷基、卤代(C
1-C
6烷基)、氨基、磺酰基、氰基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷基硫基、C
1-C
6氨基和(二C
1-C
6烷基)氨基的取代基所取代的以下基团：C
1-C
6烷基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(C
1-C
6烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-CO(C
1-C
6烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-C(O)O(C
1-C
6烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-(6-12元芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-(5-12元杂芳基)、-O-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-O-(C
2-C
6亚烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C
2-C
6亚烯基)-(5-12元杂芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(5-12元杂芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C
2-C
6亚烯基)-O-(5-12元杂芳基)；

其中所述6-12元芳基优选为苯基；所述5-12元杂芳基优选为吡啶基、咪唑基、或吡唑基；或者对于上述6-12元芳基或者5-12元杂芳基而言，当取代基的个数为2时，相邻的2个取代基还任选地互相环合成为5-6元饱和或不饱和碳环或者杂环。


如权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R
1为：-(C
1-C
6亚烷基)-NR
gCOR
g’、-(C
2-C
6亚烯基)-NR
gCOR
g’，其中R
g为氢或C
1-C
6烷基；R
g’为被0、1、2、3或4个选自羟基、卤素、硝基、C
1-C
6烷基、卤代(C
1-C
6烷基)、氨基、磺酰基、氰基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷基硫基、C
1-C
6氨基和(二C
1-C
6烷基)氨基的取代基所取代的以下基团：-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-(6-12元芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-(5-12元杂芳基)、-O-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、-O-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)、-O-(C
2-C
6亚烯基)-(6-12元芳基)、-O-(C
2-C
6亚烯基)-(5-12元杂芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(6-12元芳基)、-(C
0-C
6亚烷基)-O-(5-12元杂芳基)、-(C
2-C
6亚烯基)-O-(6-12元芳基)、或-(C
2-C
6亚烯基)-O-(5-12元杂芳基)；

其中所述的6-12元芳基优选为苯基；所述的5-12元杂芳基优选为吡啶基；或者对于上述的6-12元芳基或者5-12元杂芳基而言，当取代基的个数为2时，相邻的2个取代基还任选地互相环合成为5-6元饱和或不饱和碳环或者杂环；更优选为-O-(C
1-C
6亚烷基)-苯基、-O-(C
1-C
6亚烷基)-吡啶基、-(C
1-C
6亚烷基)-O-苯基、-(C
1-C
6亚烷基)-O-吡啶基、-(C
1-C
6亚烷基)-苯基、-(C
1-C
6亚烷基)-吡啶基、-(C
2-C
6亚烯基)-苯基或-(C
2-C
6亚烯基)-吡啶基，所述的苯基、吡啶基任选地被独立地选自0、1、2、3或4个选自羟基、卤素、氨基、磺酰基、氰基、硝基、C
1-C
6烷氧基和C
1-C
6卤代烷基的取代基所取代。



如权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R
2为氢或者C
1-C
6烷基。



如权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R
3和R
5分别独立地为氢、卤素或者C
1-C
6烷基。



如权利要求1所述的化合物，其具有式(V)结构，



其中，W表示(CR
aR
a’)
m，其中任意一个CR
aR
a’任选地被0、1或2个O、S或NR
b所替代；

R
2独立地表示氢、卤素、羟基、氨基、巯基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基、C
1-C
6烷基硫基、C
1-C
6烷基氨基、(二C
1-C
6烷基)氨基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、-(C
0-C
6亚烷基)-(C
3-C
6环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(4-7元杂环烷基)、-(C
0-C
6亚烷基)-(6-12元芳基)、或-(C
0-C
6亚烷基)-(5-12元杂芳基)；

R
3、R
5各自独立地选自氢、卤素、氰基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇锋，陈凯旋，李磐，刘灿丰，王骥，邱庆崇，路杨，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33