一种制备赛乐西帕中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种赛乐西帕中间体5‑氯‑2,3‑二苯基哌嗪的制备方法，通过5，6‑二苯基‑2‑羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5‑氯‑2,3‑二苯基哌避免了现有方法的不足，降低了三氯氧磷的用量，减少含磷污水排放，所得中间体纯度高、收率好，操作简单适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备赛乐西帕中间体的方法
本专利技术为化学药物领域，具体为一种制备5-氯-2,3-二苯基哌嗪的方法
技术介绍
目前，据国外的统计数据表明，在肺动脉高压中，特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压的发病率约为1～2/100万。且90％以上的患者为特发性肺动脉高压，只有6％～10％的患者属于家族性。而其他疾病相关性肺动脉高压的发病率尚没有确切统计数据。自20世纪80年代以来，随着肺动脉高压治疗的进步，肺动脉高压患者生存率已有所提高，特发性肺动脉高压患者一般在出现症状后平均生存率约为2～3年。据美国国家卫生院对194例特发性肺动脉高压患者的统计显示，患者平均生存率仅为2.8年。其中1年、3年和5年的生存率分别为68％、48％和34％。预后与肺动脉高压的病因有关。其中，大部分患者最终死亡的原因是右心衰竭，而突发死亡人数占总死亡人数的7％。所以，肺动脉高压被誉为比恶性肿瘤还“恶”的疾病。2015年12月21日，美国FDA批准爱可泰隆(Actelion)研发的新药赛乐西帕(Selexipag)上市，商品名Uptravi。用于成人肺动脉高压患者的治疗。赛乐西帕是一种口服的PGI2前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。被美国FDA认定为孤儿药。目前文献公开的赛乐西帕制备方法及类似方法包括下列文献：WO02088084A1；US7205302B2；Bioorg.Med.Chem.2007,15,6692-6704；WO20150865A1；WO2011024874A1。可总结为以下几种方法：路线1中为原研公司采取的合成路线，该步骤中5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。路线2在WO20150865A1；WO2011024874A1中有描述：该合成路线也不可避免的采用5-氯-2,3-二苯基哌嗪作为中间体4参与反应。两条路线给出的相同的5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备方法：将POCl3作为溶剂直接回流反应。采用该方法，POCl3的用量大，容易腐蚀设备，不利于生产放大，且存有一定的危险性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种制备赛乐西帕中间体的方法，采用该方法可以在减少POCl3用量的情形下合成5-氯-2,3-二苯基哌嗪。为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述的方法为：将5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，反应完全后降温，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌嗪。优选的，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1:2。优选的，所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。优选的，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙腈中的一种或几种。优选的，所述有机溶剂为甲苯。优选的，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶中的一种或几种。优选的，所述缚酸剂为三乙胺。优选的，所述加热条件中反应温度为50℃-80℃；或加热使反应液到回流状态。优选的，所述加热条件为回流反应12小时；所述析晶的时间为2小时。进一步优选的反应方案是将5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)作用下，在甲苯中回流反应12小时，降温至室温，滴加到冰水中，析晶2小时，过滤得赛乐西帕中间体5-氯-2,3-二苯基哌嗪。本专利技术降低了三氯氧磷的用量，所得中间体纯度高、收率好，操作简单适合工业生产。具体实施方式以下将结合实施例来具体说明本专利技术，但本专利技术的内容并非局限于具体实施例。实施例1：5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备将甲苯387ml、5，6-二苯基-2-羟基吡嗪77.4g(0.31mol)与三氯氧磷72g(0.47mol)、三乙胺1.01g(0.01mol)依次投入500mL的反应瓶，加热搅拌反应液至回流状态，HPLC检测原料基本反应完全(约12h)，停止加热，搅拌反应液降温至室温(25℃)。将反应液滴加到1161mL的冰水中，析出大量固体，搅拌2小时，过滤，用纯化水洗涤，70℃烘干过夜(约12h)后得浅灰色固体，67.6g，摩尔收率99.2％。实施例2：5-氯-2,3-二苯基哌嗪的制备将甲苯43ml、5，6-二苯基-2-羟基吡嗪8.6g(0.035mol)与三氯氧磷8g(0.052mol)、N,N-二异丙基乙胺4.5g(0.035mol),依次投入100mL的反应瓶，加热搅拌反应液至70℃，HPLC检测原料基本反应完全(约12h)，停止加热，搅拌反应液降温至室温(25℃)。将反应液滴加到129mL的冰水中，析出大量固体，搅拌2小时，过滤，用纯化水洗涤，70℃烘干过夜(约12h)后得浅灰色固体，7.6g，摩尔收率98.7％。显然，本专利技术的上述实施例仅仅是为清楚地说明本专利技术所作的举例，而并非是对本专利技术实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本专利技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术权利要求的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述的方法为：将5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，反应完全后降温，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌嗪。/n

【技术特征摘要】
1.一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述的方法为：将5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷反应，在有机溶剂环境中加入缚酸剂，在加热条件下反应10至12小时，反应完全后降温，加入冰水中析晶，过滤、洗涤，得5-氯-2,3-二苯基哌嗪。


2.根据权利要求1所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1:2。


3.根据权利要求2所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于所述5，6-二苯基-2-羟基吡嗪与三氯氧磷的摩尔比为1:1.2。


4.根据权利要求1-3任一项所述一种制备赛乐西帕中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙腈中的一种或几种。

【专利技术属性】
技术研发人员：何凌云，余洋，汪洋，
申请(专利权)人：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32