氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途技术

1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：/n

【技术实现步骤摘要】
氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及氨基嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。本专利技术还涉及所述化合物的制备方法、中间体、包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。
技术介绍
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有2种来源，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷能在多种类型的肿瘤组织中产生并在肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤微环境中腺苷产生的主要途径是在肿瘤细胞表面高表达的CD73酶可以催化AMP产生胞外腺苷，进而导致肿瘤微环境中腺苷维持高浓度。腺苷受体是一类G蛋白偶联受体(GPCRs)，包括A1、A2a、A2b和A3四种受体。其中，A2a和A2b受体与活化腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。肿瘤细胞利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，提高自己的生存率。A2A受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的活化，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，恢复由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。除肿瘤外，腺苷A2a受体还与帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS脑症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多系统萎缩症、脑缺血、注意力缺陷多动性障碍、睡眠障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、癫痫、神经痛、偏头痛等疾病相关。Corvus公司的CPI-444是对腺苷A2a受体具有拮抗作用的化合物，目前处于I期临床研究，适应症是肿瘤，在此之前，CPI-444曾用于治疗中枢神经系统疾病的临床试验中。另一方面，WO0162233A2和WO2002014282A1公开了氨基吡啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或老年痴呆药物的治疗剂。WO2003035639A1、WO2004016605A1和WO2005079801A1公开了氨基嘧啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或神经痛等疾病的治疗剂。WO2011095625A1公开了一种氨基三嗪化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为运动障碍、中风、或帕金森病的治疗剂。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效低毒的腺苷A2a受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术提供氨基嘧啶类化合物，其对腺苷A2a受体具有良好的抑制作用，对腺苷A1受体具有弱的抑制作用，因而具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的化合物还具有良好的药物代谢动力学性质(例如优良的药物暴露量和优良的口服吸收效果)。本专利技术的一些方面提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：X选自N和CH；R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RcRdN-C(O)-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；n选自0、1或2；p选自0、1或2；q选自0、1或2。本专利技术的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体组合。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物在制备用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的药物中的用途。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物，其用于抑制腺苷A2a受体活性。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物，其用于预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病。本专利技术的另一方面提供预防或治疗腺苷A2a受体相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物。本专利技术的又一方面提供制备本专利技术的化合物的方法。定义除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：/n

【技术特征摘要】
20181228 CN 20181161694121.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：



X为N或CH；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-6烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
R2选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RcRdN-C(O)-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
Rc和Rd各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-；
n选自0、1或2；
p选自0、1或2；
q选自0、1或2。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-和5-6元杂环基-C1-6烷基-。


3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-4烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、RaRbN-C1-6烷基-和RaRbN-C(O)-C1-6烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-4烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-、5-6元杂环基和5-6元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选地被独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、RaRbN-、RaRbN-C(O)-、羟基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、RaRbN-C1-4烷基-和RaRbN-C(O)-C1-4烷基-；
优选地，R1选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、羧基、C1-4烷基-OC(O)-、RaRbN-C(O)-；
优选地，R1选自氰基和RaRbN-C(O)-。


4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基、C3-6环烷基、羟基-C1-3烷基-、C1-3烷氧基-C1-3烷基-、RcRdN-C(O)-C1-3烷基-和5-6元杂环基-C1-3烷基-；
优选地，Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-3烷基和RcRdN-C(O)-C1-3烷基-；
优选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，何婷，蔡家强，李晓勇，田强，宋宏梅，薛彤彤，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51