CXCR4抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及化合物及其在制备药物中的用途、含有该化合物的药物组合物、药物载体及药物联用。所述化合物为如式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药。本发明专利技术化合物对CXCR4‑SDF‑1α轴显示出很强的抑制活性，在体内稳定性好，具有良好的吸收效果以及较高的生物利用度，可以有效地干扰或阻断SDF‑1α与CXCR4的相互作用，起到动员造血干细胞、治疗肿瘤疾病、炎症反应、自身免疫性疾病等效果，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
CXCR4抑制剂及其应用
本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及CXCR4抑制剂及其应用。更具体地，本专利技术涉及化合物、化合物在制备药物中的用途、药物组合物、药物载体、药物联用、筛选药物和筛选目标物的方法。
技术介绍
CXC趋化因子受体4(CXCR4)和基质细胞衍生因子1(SDF-1)分别属于趋化因子CXC亚家族和趋化因子受体G蛋白偶联受体超家族。CXCR4是一种重要的趋化因子受体，广泛表达于多种造血细胞(中性粒细胞、单核和巨噬细胞、T、B淋巴细胞)、血液和骨髓中的造血干细胞、内皮前体细胞、血液来源的树突状细胞和朗格汉斯细胞中。同时，也高表达于血管内皮细胞、中心和周围神经系统的神经元和神经干细胞及小胶质和星形胶质细胞中。CXCR4是SDF-1α的特异性受体，两者构成CXCR4-SDF-1α生物轴，通过激活细胞内多种信号传导通路，调节细胞的增殖和迁移能力。大量研究发现CXCR4-SDF-1α轴在调节人体的免疫系统、循环系统和神经系统中发挥重要作用，而且它们的相互作用及其介导的信号传导与病毒感染、肿瘤发生发展和转移、炎症和自身免疫性疾病等多种疾病密切相关。利用CXCR4抑制剂干扰或阻断SDF-1α与CXCR4的相互作用，起到如下作用：1)可动员骨髓中的造血干细胞到外周血，便于采集造血干细胞，用于多发性骨髓瘤和非霍杰金淋巴瘤的治疗；2)可阻断HIV-1入侵T细胞，从而抑制艾滋病的疾病进展；3)可以为抗肿瘤转移提供新的治疗手段；4)可以通过破坏骨髓微环境的保护、抑制白血病细胞向骨髓内外迁移浸润、动员白血病细胞到外周血中并提高其对化疗药物的敏感性，用于白血病的治疗；5)可与肿瘤免疫治疗药物或疗法联合使用治疗肿瘤；6)可治疗免疫缺陷疾病，如WHIM综合征等。目前对于干细胞动员、HIV感染、血液肿瘤、实体肿瘤和免疫缺陷疾病的药物有很大的需求，而已上市药物较少，且无法满足患者的需求。因此，高活性的CXCR4抑制剂亟待开发，为上述疾病患者提供更好的治疗。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，所述化合物为如式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药：L选自C2～10烯基、C2～10炔基、C3～8环烷基、C3～6杂环基、芳基、C1～5杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基或者C1～12螺杂环基，或者L、及与相连的N及R2形成环状结构；R1选自键、氢、磺酰基、亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基亚磺酰基、羰基、C1～6烷基羰基、氨基酸、酰胺键、或者其中A、B、C、D、E、F、G各自独立地为C、N、O、S原子，或者中的C、N及R7形成环状结构，或者R1与R2以及连接的同一N原子形成环状结构；或者R2、N、和L形成环状结构；R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、羰基、C1～6烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～6烷氧基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基磷酰基、C1～6烷基羰基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、芳基、C1～10杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基或者C1～12螺杂环基；或者R3、R4、及与两端相连的N原子之间形成环；R5和R6各自独立地选自氢、磺酰基、亚磺酰基、羰基、氨基、C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～6烷氧基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基磷酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基芳基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C1～4烷基C3～8杂环基、芳基、C1～10杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基或者C1～12螺杂环基；R7选自氢、氨基、磺酰基、亚磺酰基、羰基、C1～6烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～6烷氧基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基磷酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基芳基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、芳基、C1～10杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基、C1～12螺杂环基；其中，所述烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷基、氨基烷基、环烷基、烷基磷酰基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷基杂环基、烷基芳基、稠合环基、稠合杂环基、螺环基、螺杂环基、磺酰基和亚磺酰基可分别独立地被一个或者多个烷基、烯基、炔基、氟、氯、溴、碘、卤代烷基、卤代芳基、卤代杂芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、胍基、脒基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、氨基烷基、烷基磷酰基、烷基羰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合环基、稠合杂环基、螺环基、螺杂环基所取代；n1、n2和n3各自独立地为0～10的整数。本专利技术化合物对CXCR4-SDF-1α轴显示出很强的抑制活性，在动物体内的药代动力学试验中显示出良好的吸收、较高的生物活性和利用度，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，可以有效地干扰或阻断SDF-1α与CXCR4的相互作用，既可以有效地动员造血干细胞，为多种血液肿瘤提供新的治疗手段，也可以通过破坏骨髓微环境的保护、抑制白血病细胞向骨髓内外迁移浸润、动员白血病细胞到外周血中并提高其对化疗药物的敏感性，起到治疗白血病的效果，同时，CXCR4-SDF-1α在实体瘤、艾滋病、自身免疫疾病和炎性类疾病也有很重要的生理和病理作用，可作为以上疾病的靶点或辅助治疗的手段，具有很好的应用前景。根据本专利技术的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：根据本专利技术的实施例，R1选自键、氢、磺酰基、亚磺酰基、酰胺键、氨基酸、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基亚磺酰基、R2选自氢、C1～6烷基、C3～6环烷基、C3～6杂环基、氨基C1～4烷基或C1～5杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、氨基烷基或杂芳基可任选的被一个或多个H、C1～4烷基、氟、氯、溴、碘、氨基或C1～5杂芳基所取代；或者选自或者或者L、及与相连的N和R2形成R3和R4分别选自氢或C1～6烷基，或者R3、R4、及与两端相连的N原子之间形成C2～6杂环基，所述杂环基可任选地被一个或多个氢、C1～4烷基、C3～6环烷基或C3～6杂环基；R5选自C1～6烷基、芳基、C3～6环烷基、C3～6杂环基或C1～5杂芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～6烷基、C1～6环烷基、芳基、C1～5杂芳基或C1～6杂环基取代；R6选自C1～4烷基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、羰基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基芳基、C1～4烷基C3～8杂芳环基、C3～6环烷基或C3～6杂环基，其中，所述烷基、氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、氨基烷基、烷基芳基、烷基杂环基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、氨基、芳基、C1～5杂芳基、卤代C1～5杂芳基、C2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，为如式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药：/n

【技术特征摘要】
20181228 CN 20181162633101.一种化合物，其特征在于，为如式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药：



L选自C2～10烯基、C2～10炔基、C3～8环烷基、C3～6杂环基、芳基、C1～5杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基或者C1～12螺杂环基，或者L、及与相连的N及R2形成环状结构；
R1选自键、氢、磺酰基、亚磺酰基、C1～6烷基磺酰基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基亚磺酰基、羰基、C1～6烷基羰基、氨基酸、酰胺键、或者其中A、B、C、D、E、F、G各自独立地为C、N、O、S原子，或者中的C、N及R7形成环状结构，或者R1与R2以及连接的同一N原子形成环状结构；或者R2、N、和L形成环状结构；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、羟基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、羰基、C1～6烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～6烷氧基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基磷酰基、C1～6烷基羰基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、芳基、C1～10杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基或者C1～12螺杂环基；或者R3、R4、及与两端相连的N原子之间形成环；
R5和R6各自独立地选自氢、磺酰基、亚磺酰基、羰基、氨基、C1～10烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～6烷氧基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基磷酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基芳基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、C1～4烷基C3～8杂环基、芳基、C1～10杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基或者C1～12螺杂环基；
R7选自氢、氨基、磺酰基、亚磺酰基、羰基、C1～6烷基、C2～10烯基、C2～10炔基、C1～6烷氧基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基磷酰基、C1～6烷基羰基、C1～6烷基芳基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、芳基、C1～10杂芳基、C1～12稠合环基、C1～12稠合杂环基、C1～12螺环基、C1～12螺杂环基；
其中，
所述烯基、炔基、烷氧基、氨基、烷基、氨基烷基、环烷基、烷基磷酰基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷基杂环基、烷基芳基、稠合环基、稠合杂环基、螺环基、螺杂环基、磺酰基和亚磺酰基可分别独立地被一个或者多个烷基、烯基、炔基、氟、氯、溴、碘、卤代烷基、卤代芳基、卤代杂芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、胍基、脒基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、氨基烷基、烷基磷酰基、烷基羰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠合环基、稠合杂环基、螺环基、螺杂环基所取代；
n1、n2和n3各自独立地为0～10的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自键、氢、磺酰基、亚磺酰基、酰胺键、氨基酸、C1～6烷基磺酰基、C1～6烷基亚磺酰基、
R2选自氢、C1～6烷基、C3～6环烷基、C3～6杂环基、氨基C1～4烷基或C1～5杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环基、氨基烷基或杂芳基可任选的被一个或多个H、C1～4烷基、氟、氯、溴、碘、氨基或C1～5杂芳基所取代；
或者选自或者或者L、及与相连的N和R2形成
R3和R4分别选自氢或C1～6烷基，或者R3、R4、及与两端相连的N原子之间形成C2～6杂环基，所述杂环基可任选地被一个或多个氢、C1～4烷基、C3～6环烷基或C3～6杂环基；
R5选自C1～6烷基、芳基、C3～6环烷基、C3～6杂环基或C1～5杂芳基，其中，所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、C1～6烷基、C1～6环烷基、芳基、C1～5杂芳基或C1～6杂环基取代；
R6选自C1～4烷基、氨基、磺酰基、亚磺酰基、羰基、氨基C1～6烷基、C1～6烷基芳基、C1～4烷基C3～8杂芳环基、C3～6环烷基或C3～6杂环基，其中，所述烷基、氨基、羰基、磺酰基、亚磺酰基、氨基烷基、烷基芳基、烷基杂环基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、氨基、芳基、C1～5杂芳基、卤代C1～5杂芳基、C2～6杂环基或C1～4烷基磷酰基取代；
R7选自C1～6烷基、芳基、C1～6烷基芳基、C1～5杂芳基、C1～6烯基、C3～6环烷基、C3～6杂环基、磺酰基或亚磺酰基，所述烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烯基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、C1～6烷基、C3～6环烷基、芳基、C1～5杂芳基、脒基、胍基或氨基所取代；
L选自芳基、C1～5杂芳基、C2～4炔基、C3～6环烷基、C3～6杂环基、C6～12稠合环基或C1～12稠合杂环基，所述芳基、杂芳基、炔基、环烷基、稠合环基或稠合杂环基可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、C1～6烷基、C3～6环烷基、C3～6杂环基、氨基、羟基、羧基、芳基、C1～5杂芳基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6氨基烷基或所取代。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，L选自以下之一的结构：或者L可任选地被一个或多个氢、氟、氯、溴、碘、C1～10烷基、C3～8环烷基、C3～8杂环基、氨基、羟基、羧基、芳基、C1～5杂芳基、卤代C1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄子为，聂凛凛，徐岩，谭嘉文，梁柏强，杨虹，叶辉，
申请(专利权)人：珠海诺贝尔国际生物医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44