一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的生产方法，包括如下步骤：以(R,S)‑氨氯地平为原料与拆分剂反应，直接和苯磺酸转盐反应即可得到苯磺酸左旋氨氯地平，收率和纯度非常好，并且所用反应溶剂经济环保，拆分剂还可进一步回收再利用。该方法操作简便，不需要特殊设备，因此具有更好的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法。
技术介绍
苯磺酸氨氯地平(AmlodipineBesylate)，化学名：2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲基酯苯磺酸盐，是美国辉瑞公司(Pfizer)开发的第三代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，于1990年在英国和爱尔兰首先上市，商品名为主要用于治疗高血压、冠心病和心绞痛等，该药是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。苯磺酸氨氯地平具有较长的血浆半衰期，作用时间长；与同类降血压药相比，其不良反应较少，且具有良好的生物利用度，既不影响心肌收缩率，又不引起反射性心动过速，对原发性高血压患者具有明显的降压疗效和良好的耐受性。其化学结构如下所示：目前，关于氨氯地平相关加成盐类的报道较多。首先，美国Pfizer公司在欧洲专利EP0089167A2及美国专利US4572909A公开了氨氯地平的酸式盐，它可由与可药用阴离子能形成无毒酸加成盐的酸形成，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐等，并认为氨氯地平马来酸盐较为理想。美国专利US4879303A和韩国专利KR1989-3375又推荐氨氯地平苯磺酸盐，描述了氨氯地平苯磺酸盐在包括溶解性、稳定性、非吸湿性和片剂的加工性能在内的物理化学性质方面优于氨氯地平的其它盐，如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐，认为该盐更适合于制备氨氯地平的加成盐用于药物配方中。此外，国内也对其它盐进行了报道，如CN200410104297.2、CN201210545308.5、CN201210545352.6、CN201110397020.3、CN201310004291.7)报道了马来酸盐；CN02807443.2、CN200780027740.2、CN03820876.8报道了樟脑磺酸盐；CN03821485.7报道了烟酸盐；CN99117428.3和CN201310755829.8报道了甲磺酸盐；CN200480041687.8和CN200680044344.6报道了龙胆酸盐；CN200810123139.X报道了硫辛酸盐；CN200910183314.9报道了对甲苯磺酸盐；CN200780039646.9报道了无水己二酸盐，CN201310755828.3报道了L-门冬氨酸盐；CN03164956.4报道了焦谷氨酸盐，但这些酸式盐较原研苯磺酸盐相比，并无明显药用优势。氨氯地平分子中由于在旋转受限的联芳基轴周围存在两个不同的酯残基，因此具有不对称性，已知氨氯地平的两种对映体S-(-)-氨氯地平和R-(+)-氨氯地平具有不同的药理分布。美国专利US4572909A最先描述了外消旋体氨氯地平的合成以及其作为钙通道抑制剂的活性。文献J.Med.Chem.,(1986)29,1696-1702中描述了测定氨氯地平对映异构体抗钙-诱导的鼠主动脉钾-去极化溢缩的钙拮抗剂活性的体外测定结果。作者主张(-)-立体异构体在拮抗钙-诱导的溢缩作用中活性是外消旋混合物的两倍，即S-(-)-异构体是比R-(+)-异构体更有效的钙通道阻断药。专利WO9505822A1披露，虽然R-(+)-氨氯地平没有表现出作为钙通道阻断剂的活性，但它并不是药学惰性的，而是平滑肌细胞移行的有效抑制剂，在治疗或预防动脉粥样硬化中表现出活性。不过，目前没有含有R-(+)-氨氯地平的产品上市。综上，左旋氨氯地平作为氨氯地平的左旋异构体，和氨氯地平相比具有疗效好，不良反应少，用量小等特点。而左旋氨氯地平自20世纪末在我国上市后就受到市场青睐，近年来其市场增长强劲。美国专利US6291490B1中公开了治疗人细胞内钙流入过量导致的疾病的方法，该方法包含对需要这类疗法的人给予治疗有效量的(-)-氨氯地平(即S-(-)-氨氯地平或左旋氨氯地平)及其药物上可接受的盐。此外，该专利中还公开了这类酸式盐包含乙酸、苯-磺酸(苯磺酸)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐。其中特别优选的是苯磺酸、氢溴酸、盐酸、磷酸和硫酸的盐。由此可看出，苯磺酸左旋氨氯地平的加成盐仍然更适合于药物的配方中，其化学结构如下所示：目前制备对映异构体纯氨氯地平的方法主要集中于拆分外消旋体的方法，即通过立体选择性沉淀分离氨氯地平或者合成氨氯地平中间体的外消旋体混合物的对映异构体的方法。氨氯地平的非对映异构体盐的应用可能是拆分异构体的有效方法，因为可通过物理方法分离，并且可以用碱轻易地中和。将氨氯地平异构体拆分的近期商用方法中大部分基于应用D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸形成氨氯地平非对映异构体的盐，再应用适当的溶剂分离它们。1994年，Pfizer公司的WO9525722A1专利提供了一个以D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平对映体的方法，产品的光学纯度达到99％、收率也很高，但是该方法的局限是利用DMSO作为溶剂，且只能得到左旋的氨氯地平，并且DMSO的沸点(189℃)较高，在生产过程中易造成溶剂不易回收的问题，而且由于DMSO在加热回收过程中会产生剧烈的歧化反应，导致爆炸，工业生产危险性大；同时，其熔点也较高，低于18℃就会凝固，进而给生产上带来很大的不便。美国专利US6646131B2及中国专利CN00102701.8、CN201410370738.7则利用酒石酸作为拆分试剂，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)做为溶剂的拆分方法，该方法可以同时得到氨氯地平的两个异构体，但DMSO-d6价格非常昂贵，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有工业应用前景。专利WO03035623A1、CN02825939.4、CN200910136780.1和CN201110418986.0等公开了一种以D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸为拆分剂，以N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂拆分氨氯地平的方法，但是DMAc(166℃)或DMF(153℃)的沸点高不易回收，并且为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。中国专利CN200310119335.7，采用L-(+)-酒石酸为拆分试剂，2-丁酮为溶剂进行拆分，但该方法所使用的2-丁酮用量较大，达到消旋氨氯地平的20倍(体积/质量)，同时2-丁酮也对眼、鼻、喉、粘膜具有较强的刺激性。中国专利CN200610076935.3，使用D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸为拆分剂，以甲乙基亚砜或含有甲乙基亚砜的混和溶剂为拆分溶剂。但甲乙基亚砜不是工业上常见的溶剂，没有工业来源，在该专利中是通过甲乙基硫醚经双氧水氧化后分离制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式Ⅰ所示的苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nA：室温下，将(R,S)-氨氯地平加入低分子醇类溶剂中，搅拌至溶解后；加入(S)-BNPPA，升温至物料全部溶解后，反应液降温析晶，析晶结束后，抽滤，所得滤饼湿品I-1，备用；/nB：将步骤A中所得滤饼湿品I-1加入低分子醇水溶液中，搅拌下将苯磺酸或其水溶液加至上述体系中，加入完毕后，保温搅拌转盐析晶，析晶结束后，抽滤，母液备用，洗涤滤饼，所得滤饼减压干燥后即为目标产品；/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A：室温下，将(R,S)-氨氯地平加入低分子醇类溶剂中，搅拌至溶解后；加入(S)-BNPPA，升温至物料全部溶解后，反应液降温析晶，析晶结束后，抽滤，所得滤饼湿品I-1，备用；
B：将步骤A中所得滤饼湿品I-1加入低分子醇水溶液中，搅拌下将苯磺酸或其水溶液加至上述体系中，加入完毕后，保温搅拌转盐析晶，析晶结束后，抽滤，母液备用，洗涤滤饼，所得滤饼减压干燥后即为目标产品；
反应路线如下：





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A和B中所述的低分子醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或两种。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A和B所述的(R,S)-氨氯地平、(S)-BNPPA、苯磺酸的投料摩尔比为1：0.56～0.80：0.48～0.60。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中所述的(R,S)-氨氯地平与低分子醇类的投料质量体积比为1：...

【专利技术属性】
技术研发人员：张仲奎，郭新亮，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37