一种伊卢多啉中间体制备的新方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗肠易激综合征（IBS‑D）的药物中间体4‑（氨基羰基）‑N‑[（1，1‑二甲基乙氧基）羰基]‑2，6‑二甲基‑L‑苯丙氨酸甲酯的制备方法，以4‑碘‑3，5‑二甲基苯甲酸为原料，通过基团保护羧基，然后在Pd2（dba）3的催化下发生Negeishi偶联反应，脱去羧基保护基，再通过形成活性酯与氨水反应得到。本发明专利技术为治疗肠易激综合征（IBS‑D）的药物中间体提供一个全新的合成路线；反应条件容易控制，后处理操作简单，能够顺利实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种伊卢多啉中间体制备的新方法
本专利技术涉及一种伊卢多啉中间体制备的新方法。
技术介绍
沙度林（eluxadoline）是由美国强生（Johnson＆Johnson）公司研发的一种μ-阿片受体激动剂和δ-阿片受体拮抗剂，于2015年5月27日获FDA批准上市，用于成年人腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的治疗。艾沙度林的中文化学名称：5-［［［（2S）-2-氨基-3-［4-（氨基羰基）-2，6-二甲基］-1-氧代丙基］［（1S）-1-（4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基］氨基］甲基］-2-甲氧基苯甲酸，化学结构如下：艾沙度林是首个、口服、局部作用的治疗IBS-D的药物。临床试验显示，它在减轻腹痛，改善粪便稠度，相比于安慰剂更有效。
技术实现思路
本专利技术提供如下技术方案：一种伊卢多啉中间体制备的新方法，即所述治疗肠易激综合征（IBS-D）的药物中间体4-（氨基羰基）-N-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯，其分子结构如下：。作为本专利技术的一种制备方法优选技术方案，以4-碘-3，5-二甲基苯甲酸为原料，通过基团保护羧基，然后在贵金属催化剂Pd2（dba）3的催化下发生Negeishi偶联反应，进一步脱去羧基保护基，再通过形成活性酯与含氨试剂反应得到。作为本专利技术的一种合成路线优选技术方案，与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：解决现有路线成本高，工业化生产问题。具体实施方式本专利技术提供一种制备伊卢多啉中间体的新方法：实施例1（化合物S-2的制备）1L反应瓶内加入化合物S-1100g和DMF600g，卞氯55g，碳酸钾140g，升温到约50度保温搅拌2h，降温至室温，加入到3L水中，用1.5kg乙酸乙酯提取后，浓缩溶剂后用300g甲醇回流打浆1h，室温过滤，滤饼真空干燥5小时后得到110g白色固体，收率83%，纯度99%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.63（s，2H），7.31～7.44（d，5H），5.31（s，2H），2.42（s，6H）。实例2（化合物S-3的制备）1L反应瓶中加入DMF200g，开启搅拌，加入锌粉85g，N2置换2次，N2保护下滴加1，2-二溴乙烷11.2g，升温T=70-80℃保温20min，N2保护下降温至T=15-20℃，滴加TMSCl2g，T=18-25℃保温30min；N06A-C145g溶于DMF360g的溶液N2保护下滴加入反应体系，滴加完T=18-25℃保温1h，静置待用；3L反应瓶中DMF320g，开启搅拌，加入S-280g，（o-Tol）3P5.35g，Pd2（dba）32.4g，升温至T=55-65℃，滴加上述溶液，滴毕保温2h；反应完成，体系升温至T=100℃，浓缩出DMF，降温至T=18-25℃，加入H2O300g和乙酸乙酯300g，分层，有机相浓缩部分乙酸乙酯后，过滤，烘干得产品85g，收率83%，纯度99%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.68（s，2H），7.23～7.42（d，4H），5.30（s，2H），5.07～5.09（d，1H），4.52～4.54（d，1H），3.12～4.44（t，3H），3.09～3.11（d，2H），2.38（s，6H），1.21～1.35（m，9H）。实例3（化合物S-4的制备）2L氢化瓶中加入S-370g，四氢呋喃300g，乙醇300g，10%Pd/C7g，氢气氛围下，20-30度搅拌48h，HPLC监控反应完全，停止反应；反应液过滤后，滤液浓缩干后加入石油醚200g，打浆搅拌30min，过滤得固体52g，收率93%，纯度99%。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ12.67（br，1H），7.53（s，2H），7.39～7.41（d，1H），4.14～4.20（m，1H），3.53～3.59（d，3H），3.09～3.11（d，1H），3.00～3.03（d，1H），2.31（s，6H），1.15～1.31（d，9H）。（化合物S-4的制备）250ml三口瓶加入S-420g，三乙胺7.5g，DMF100g，降温到-5-0℃，滴加氯甲酸乙酯7.4g，保温搅拌30min；另一500ml反应瓶内，加入氨水70g，降温到-5-0℃，滴加上述反应液，加毕室温搅拌2h，反应液内加入水200g，用乙酸乙酯200g萃取后，有机相干燥，蒸干后用石油醚打浆后，过滤，烘干得到产品17g，收率85%，纯度98%；1HNMR（300MHz，CDCl3）：δ1.36（9H，s），2.39（6H，s），3.11（2H，J=7.2Hz），3.65（3H，s），4.53-4.56（1H，m），5.12（1H，d，J=8.7Hz），5.65（1H，brs），6.09（1H，brs），7.46（2H，s）。最后应说明的是：以上所述仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，尽管参照前述实施例对本专利技术进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伊卢多啉中间体制备的新方法，即所述治疗肠易激综合征（IBS-D）的药物中间体4-（氨基羰基）-N-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯，其分子结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种伊卢多啉中间体制备的新方法，即所述治疗肠易激综合征（IBS-D）的药物中间体4-（氨基羰基）-N-[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]-2，6-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯，其分子结构如下：

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2.根据权利要求1所述的一种制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：和来福，陈瑶，
申请(专利权)人：江苏联昇化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32