一种拉洛替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种拉洛替尼中间体的制备方法，属于药物合成领域，该方法以4‑氯‑1‑(2,5‑二氟苯基)丁‑1‑酮(I)为原料经过德尔宾反应得到4‑氨基‑1‑(2,5‑二氟苯基)丁‑1‑酮盐酸盐(II)，在碱性条件下分子内关环得到5‑(2,5‑二氟苯基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯(III)。本发明专利技术反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。

A preparation method of intermediate of lalotinib

【技术实现步骤摘要】
一种拉洛替尼中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种抗肿瘤药物拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法。
技术介绍
Larotrectinib(LOXO-101)商品名为Vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA，B和C)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，FDA加速批准Bayer和LoxoOncology共同开发的泛癌种靶向药Vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。作用机制：是原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，可以高度特异性抑制TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，对带有TRK融合变异的肿瘤患者发挥作用。剂型与规格：胶囊剂，25和100mg。不良反应：疲劳，恶心，头晕，呕吐，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。拉洛替尼分子式：C21H22F2N6O2，分子量：428.4，CAS：1223403-58-4，化学名称：(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：其中5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)是合成拉洛替尼的一个重要的中间体，化学结构式如下所示：专利WO2009140128A2涉及一种5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法，具体合成路线如下所示：该路线以2,5-二氟苯基氯化镁为原料，与N-Boc-2-吡咯烷酮发生加成反应后，在酸性条件下生成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，本工艺看似是一条简便可行的路线，但是第一步反应需要在超低温-78℃下进行，反应条件苛刻，同时N-Boc-2-吡咯烷酮价格昂贵，导致该路线生产成本高，工业化实施难度较大。中国专利CN108794370A报道了一种以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)经过叠氮化反应、施陶丁格反应得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成工艺，具体合成路线如下所示：本路线是一条全新的合成路线，但是叠氮化反应中用到了剧毒的叠氮化钠，同时叠氮化钠具有易爆性，施陶丁格反应中，使用了三苯基膦，副产物三苯基氧膦难以除去，对产物的提纯造成了很大的难度。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术上的不足，提供了一种合成拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)合成方法。本专利技术以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)为原料经过德尔宾反应得到4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)，在碱性条件下分子内关环得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，具体合成路线如下：S1：向三口瓶中加入化合物I、乌洛托品，催化剂，加入溶剂，35-55℃反应4h，TLC中控反应完毕，冷却到室温20-25℃，有大量固体产生，滴加浓盐酸，滴加完毕，继续搅拌反应2-3小时，体系变澄清，过夜搅拌，析出大量固体，过滤，干燥得白色固体，即4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)。S2：向三口瓶中加入4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)，加入混合溶剂，搅拌状态下，分批加入碱，升到一定温度反应3-4小时，TLC中控反应完毕，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水，分层，干燥，浓缩有机相，得到无色或浅黄色油状物，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)。步骤S1中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种，优选溶剂为乙醇；溶剂量为化合物I质量的3-5倍，优选为4倍；所述的催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种，用量为化合物I质量的5％-10％；所述化合物I与乌洛托品的摩尔比为1:1.0-1.3，优选摩尔比为1:1.2。步骤S2中，所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选为碳酸钾；化合物(II)与碱的摩尔比为1:2-2.5；所述的混合溶剂为水与有机溶剂的混合物，其中水与有机溶剂体积比为1:4，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈中的一种，混合溶剂优选为四氢呋喃/水；反应温度为50-60℃。本专利技术的有益效果：该方法以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)为原料经过德尔宾反应得到4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)，在碱性条件下分子内关环得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)。本专利技术公开了一种拉洛替尼中间体的合成方法，反应条件温和，操作简单，安全性高，降低了生产成本，适合工业化生产。具体实施方式实施例1：4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)制备：向500mL三口瓶中加入50g4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)、35g乌洛托品(1.1eq)，5g碘化钾(10％)，加入300mL乙醇，50℃反应4h，TLC中控反应完毕，冷却到室温20-25℃，有大量固体产生，缓慢滴加95mL浓盐酸(5eq，12M)，滴加完毕，继续搅拌反应2-3小时，体系变澄清，过夜搅拌，析出大量固体，过滤，干燥得白色固体50g，即4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)，未经过进一步纯化直接投入下一步反应。5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)制备：向500mL三口瓶中加入50g(1eq)4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)，加入200mL四氢呋喃/水(体积比4:1)的混合溶剂，搅拌状态下，分批加入32g(2.5eq)碳酸钾，升到55℃，反应3-4小时，TLC中控反应完毕，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯和水，分层，干燥，浓缩有机相，得到无色或浅黄色油状物38g，即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，两步总收率91％。实施例2：4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)制备：向2L三口瓶中加入200g4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(1eq)(购于上海皓鸿生物医药科技有限公司)、128g乌洛托品(1eq)，10g碘化钾(5％)，加入1.2L乙醇，50℃反应4h，TLC中控反应完毕，冷却到室温25℃，有大量固体产生，缓慢滴加380mL(5eq)浓盐酸(12M)，滴加完毕，继续搅拌反应2小时，体系变澄清，过夜搅拌，析出大量固体，过滤，干燥得白色固体190g，即4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的制备方法如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的制备方法如下：



S1:4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)在催化剂作用下反应得到4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)；
S2:4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)发生分子内关环反应得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)。


2.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的制备方法，其特征在于，S1步骤中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种，溶剂量为化合物I质量的3-5倍；所述的催化剂为碘化钾、碘化钠中的一种，用量为化合物I质量的5％-10％。


3.根据权利要求1中所述的一种拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的制备方法，其特征在于，S1步骤中化合物(II)是由化合物(I)与乌洛托品发...

【专利技术属性】
技术研发人员：张启龙，高令峰，郑庚修，汪崇文，王红磊，许坤，
申请(专利权)人：安徽德信佳生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34