一种制造技术

本发明专利技术提供了一种

one kind

【技术实现步骤摘要】
一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用
本专利技术涉及放射性药物化学
，尤其涉及一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用。
技术介绍
正电子发射断层显像(PET)技术作为功能影像学的重要代表，在肿瘤诊断、分期及再分期、疗效监测及评价、放疗靶区勾画中的应用日趋成熟，逐渐向预测性、特异性发展。[18F]氟代脱氧葡萄糖([18F]FDG)是临床上应用最多的肿瘤代谢PET显像剂，但由于其代谢的普遍性，在非肿瘤组织，如大脑、炎症、肿瘤样病变等也会存在较高摄取，且对于一些不引起明显葡萄糖代谢异常的肿瘤如粘液腺癌、支气管肺泡癌、前列腺癌等的诊断易造成假阴性结果。因此需要研发较[18F]FDG具有更高敏感性、对于肿瘤具有更好特异性的示踪剂。多胺作为一种在生物体内广泛分布的代谢调控物质，是维持细胞生长分化等生命活动所必需的物质。在正常的生理条件下，多胺受一系列合成、分解代谢以及跨膜运输机制所调控，从而使细胞内多胺含量维持在动态平衡状态。研究证实，肿瘤的发生与多胺代谢失衡有关，肿瘤细胞的快速增殖有赖于胞内的高多胺水平，因而多胺合成酶活性上调。鸟氨酸作为体内多胺合成的主要原料，在鸟氨酸脱羧酶(ODC)的作用下脱羧以合成多胺。ODC是调节细胞内多胺生物合成的第一级限速酶，对调控细胞内多胺水平具有重要作用。研究表明，癌基因的过表达可诱导大量ODC生成，从而使胞内多胺水平增高，如在胶质瘤、胃癌、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌等均检测到ODC活性的显著增高。ODC在细胞内表达水平的改变，也会影响多种生长因子功能，如刺激致癌基因的表达等。此外，ODC的活性在细胞受刺激的早期即开始增强，这种增强早于DNA合成的变化，因此ODC被认为是一种做出“超早”反应的生物因子，ODC已成为抗肿瘤治疗的靶点。鉴于鸟氨酸作为多胺合成的主要材料，其在ODC作用下脱羧即完成多胺的合成，有专利(专利号：PCT/SG2011/000160)报道了一系列单光子核素99mTc标记的鸟氨酸及其衍生物作为单光子发射计算机断层显像(SPECT)技术的肿瘤显像剂。由于PET较SPECT具有更好的分辨率，开发正电子核素标记的鸟氨酸化合物，以运用于核医学肿瘤影像诊断，对一些恶性肿瘤早期诊断和疗效监测有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用。本专利技术提供的18F标记的氟丙酰化鸟氨酸稳定性好，肿瘤摄取高且滞留良好，具有较高的肿瘤/正常组织比值，可作为PET-CT肿瘤显像剂使用。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸，具有式I所示结构：本专利技术提供了上述技术方案所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂；(2)将所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸混合，进行水解反应，得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。优选地，所述催化剂包括相转移催化剂和碱催化剂。优选地，所述相转移催化剂为K222、18-冠醚-6或四正丁基碳酸氢铵，所述碱催化剂为K2CO3、KHCO3、K2(COO)2或Cs2CO3。优选地，所述亲核反应的温度为70～130℃，时间为5～40min。优选地，所述亲核反应后还包括液相色谱纯化。优选地，所述水解反应的温度为60～140℃，时间为5～15min。优选地，所述水解反应后还包括：采用NaOH溶液或NaHCO3溶液将水解反应后所得体系进行中和，经无菌滤膜过滤，在溶液中得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。本专利技术提供了上述技术方案所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸在制备PET-CT肿瘤显像剂中的应用。优选地，所述PET-CT肿瘤显像剂显像的肿瘤为前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、胶质瘤、结肠癌、骨纤维肉瘤、黑色素瘤或乳腺癌。本专利技术提供了一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸。本专利技术提供的18F标记的氟丙酰化鸟氨酸稳定性好，且在肿瘤组织中摄取较高，具有较高的肿瘤/正常组织比值(即靶/非靶比值)，可作为PET-CT肿瘤显像剂使用。此外，本专利技术提供了所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，本专利技术提供的制备方法所用原料容易获得，且工艺简单，易操作，便于实现其自动化制备。附图说明图1为N5-(2-[19F]-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的HPLC紫外色谱图；图2为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸的HPLC放射性色谱图；图3为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸的TLC谱图；图4为N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的制备型HPLC分离层析图谱(A：HPLC紫外色谱图，B：HPLC放射性色谱图)；图5为应用例2所得PET-CT显像图；图6为应用例3所得PET-CT显像图；图7为应用例4所得PET-CT显像图。具体实施方式本专利技术提供了一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸，具有式I所示结构：本专利技术提供了上述技术方案所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，包括如下步骤：(1)将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂；(2)将所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸混合，进行水解反应，得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。在本专利技术中，若无特殊说明，所用原料及试剂均为本领域技术人员熟知的市售商品。本专利技术将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂。本专利技术对所述N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯的来源没有特殊限定，可以为自制或购买；在本专利技术实施例中，所述N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯优选通过如下步骤制备得到：将N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、2-溴丙酰溴、三乙胺和溶剂混合，进行酰化反应，得到N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯。在本专利技术中，所述N2-Boc-L-鸟氨酸叔丁酯、2-溴丙酰溴和三乙胺的摩尔比优选为1:0.5～2:1～3，更优选为1:0.5～1:2；三乙胺可以中和反应酰化反应产生的HBr。在本专利技术中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种

【技术特征摘要】
1.一种18F标记的氟丙酰化鸟氨酸，其特征在于，为N5-(2-[18F]-氟丙酰基)鸟氨酸，具有式I所示结构：





2.权利要求1所述18F标记的氟丙酰化鸟氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将N5-(2-溴丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯、溶剂和[18F]F-源混合，进行亲核反应，得到N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯；所述[18F]F-源中含有[18F]F-和催化剂；
(2)将所述N5-(2-18F-氟丙酰基)-N2-Boc-鸟氨酸叔丁酯与盐酸混合，进行水解反应，得到18F标记的氟丙酰化鸟氨酸。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括相转移催化剂和碱催化剂。


4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为K222、18-冠醚-6或四正丁基碳酸氢铵，所述碱催化剂为K2CO3、KHCO3、K2(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红亮，武志芳，李思进，赵琦南，董伟璇，刘海燕，李建国，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：山西;14