一种抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用，原有舒尼替尼的基础上，进一步加入至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂，尤其是尼洛替尼，能够与之产生非常显著的协同增效作用，能够联合促进癌细胞的凋亡，同时能够明显抑制癌细胞的增殖，对癌细胞具有极为显著的杀伤效率。本发明专利技术所提供的药物组合物能够明显改善现有技术中单纯采用舒尼替尼所带来的严重耐药性以及明显减低的治疗效果，对于临床治疗提供了新的方案，具有十分广阔的市场前景以及极其重大的社会意义。

An antineoplastic drug composition and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用
本专利技术属于肿瘤治疗
，具体涉及一种抗肿瘤药物组合物及其制剂和应用。
技术介绍
恶性肿瘤的发生总的来说是因为癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活使得细胞获得持续分裂能力，成为癌细胞。肿瘤的治疗包括手术、放疗和化疗，其中化疗又进一步分为传统化疗、靶向治疗和免疫治疗等。而不同的恶性肿瘤由于其始动因素不同，再加上肿瘤本身的异质性，导致它们对不同治疗的敏感性和耐受性，这给临床治疗肿瘤疾病带来了很大的困难，也是研究者们的重点研究方向。肾癌（Kidneycacner）是泌尿系统的三大恶性肿瘤之一。其中，肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）是起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有肾癌的90%，是最常见的肾脏恶性肿瘤类型。由于超声、CT等筛查手段的应用和人们健康体检意识的增强，肾癌的发病率有所增加，但早期的肾癌通过根治性手术治疗，预后较好。肾癌的总体5年生存率为49%，但其预后与疾病的临床分期以及病理分级都有很大关系，临床III、IV期或病理3、4级的患者预后极差。肾癌的复发是指行根治性手术后，在手术部位或附近组织重新长出肿瘤；晚期肾癌是指首诊时就达到IV期的肾癌（即原发肿瘤达到T4或已出现远处转移）。此时，根据2020年NCCN（TheNationalComprehensiveCancerNetwork）肾癌指南的推荐，肿瘤治疗应该以系统治疗为主。肾癌对传统化疗药不敏感。目前，肾癌的系统治疗主要有靶向治疗和免疫治疗。肾癌的预后与其临床分期和病理分级相关。肾癌的总体5年生存率为49%,这一数据相比于2006年以前已经有很大的提高。其原因可能是早期肾癌的检出率增加使得根治性手术得以实施以及靶向药的应用。尤其是靶向药的出现大大提高了晚期转移性肾癌患者的预后。即使如此，现在晚期肾癌患者的总体生存率（OverallSurvival,OS）与靶向药未出现之前相比也只提高了2个月（29%）左右。很大一部分原因是耐药的存在，因此，迫切需要解决肾癌靶向药耐药的问题，从而进一步提高肾癌患者的预后。舒尼替尼（Sunitinib）是一种高效的、多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体1,2,3(VEGFReceptor,VEGFR-1,2,3),血小板生长因子受体α,β(PDGFReceptor,PDGFR-α,β),c-KIT等等。根据已有的研究结果，舒尼替尼主要通过三种途径来发挥抗肿瘤效应：抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管以及直接杀伤肿瘤细胞。目前，舒尼替尼被批准用于治疗晚期转移性肾细胞癌和伊马替尼耐药的胃肠间质肿瘤(GastrointestinalStromalTumor,GIST)。其它癌种如非小细胞肺癌、肠癌、骨肉瘤中也有相应的研究与临床试验正在进行。在肾癌领域，自2006年美国FDA批准以来，舒尼替尼一直都是转移性肾癌的一线用药。虽然舒尼替尼延缓了转移性肾癌的进展，改善了患者预后，但几乎所有的患者最终都会发生耐药，最终再次进展。据目前已有的研究报道，尽管各研究的评价标准略有差异，还是能看出，大约70%的患者一线治疗对舒尼替尼敏感，还有30%的患者对舒尼替尼表现出原发性的耐药。在敏感患者中，有效期通常只有6-15个月，此后就会发生获得性耐药，疾病进展。对于获得性耐药的机制，目前已有很多研究，总的可以分为以下几种：促血管生成信号激活、肿瘤微环境的改变、溶酶体的滞留、非编码RNA的作用以及其它信号通路的激活。促血管生成信号激活主要有成纤维细胞生长因子（FibroblastGrowthFactor,FGF）、白介素8（Interleukin8,IL-8）、胎盘生长因子（PlacentalGrowthFactor,PIGF）以及血管生成素（Angiopoietin,Ang）的表达升高，从而对抗舒尼替尼带来的抗血管生成及破坏肿瘤血管作用；肿瘤微环境种的成纤维细胞、周细胞、内皮细胞以及造血细胞等等可能通过分泌化学因子、细胞因子和直接接触介导舒尼替尼的耐药；有研究发现，耐药细胞的舒尼替尼都被聚集在溶酶体中，因此，虽然细胞中的舒尼替尼浓度很高，但p-ERK和p-AKT的水平并不受影响；非编码RNA也参与了舒尼替尼的耐药，有研究者比较了使用舒尼替尼的mRCC患者中，预后较差（PSF<6个月）和预后较好（PSF>6个月）的miRNA表达谱发现：miRNA-410,miRNA-1181,miRNA-424的下调与延长药物反应时间有关，而miRNA-192,miRNA-193a-3p,miRNA-501-3p的表达降低与不良预后有关，近期有研究报道，lncARSR这一长链非编码RNA可以通过竞争性内源性RNA（CompetitiveendogenousRNA，ceRNA）机制介导舒尼替尼的耐药，并且可以通过外泌体使得敏感细胞获得耐药性；此外，其它的一些信号通路如SK-1的激活可能也参与了舒尼替尼耐药的发生。总的来说，肾癌对舒尼替尼耐药涉及多种分子机制，虽然目前已有许多研究，但如何解决其耐药问题，仍是肾癌研究领域的一个热点与难点。
技术实现思路
针对上述存在问题和不足，本专利技术提供一种抗肿瘤药物组合物，以解决现有技术中单纯采用舒尼替尼所带来的严重耐药性以及明显减低的治疗效果的问题，从而获得更为显著的临床治疗作用和降低的舒尼替尼耐药性。本专利技术是通过如下技术方案得以实现的：本专利技术第一方面提供了一种抗肿瘤药物组合物，包括舒尼替尼或其药用盐以及除舒尼替尼外的至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂或其药用盐。作为优选地，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼（Nilotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）、达可替尼（Dacomitinib）、凡德他尼（Vandetanib）、来那替尼（Neratinib）、奥希替尼（Osimertinib）、Rociletinib、Olmutinib、Naquotinib、Tesevatinib、Nazartinib中的一种或多种。作为优选的，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼。作为优选的，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。作为优选地，所述肿瘤选自肾癌。本专利技术第二方面提供了一种包含上述抗肿瘤药物组合物的制剂，包括舒尼替尼或其药用盐、除舒尼替尼外的至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂或其药用盐以及药学上可接受的药用辅料。作为优选地，所述制剂剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、栓剂中的一种或多种。作为优选地，所述药学上可接受的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂、着色剂中的一种或多种。作为优选地，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼（Nilotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤药物组合物，包括舒尼替尼或其药用盐以及除舒尼替尼外的至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂或其药用盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物组合物，包括舒尼替尼或其药用盐以及除舒尼替尼外的至少一种酪氨酸激酶受体抑制剂或其药用盐。


2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶受体抑制剂选自尼洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、凡德他尼、来那替尼、奥希替尼、Rociletinib、Olmutinib、Naquotinib、Tesevatinib、Nazartinib中的一种或多种。


3.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂选自尼洛替尼。


4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述肿瘤选自肾癌、肺癌、肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌、胰腺癌中的一种或多种。


5.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘然义，岳欣，韩辉，刘听雨，王雪涔，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44