炎性病症的治疗制造技术

本公开提供了用于治疗炎性疾病或病症的化合物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎性病症的治疗
本专利技术涉及用于治疗炎性病症和其它疾病、病症和病状(例如，本文所述的那些)的醛捕获化合物(例如，I-5)或其药学上可接受的盐。相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月10日提交的美国临时专利申请第62/570,389号；和2018年3月16日提交的美国临时专利申请第62/644,263号的权益；其中每一个的全部内容通过引用由此并入。
技术介绍
炎性病症包含一组疾病和病症，其中人体对刺激的生物反应使得免疫系统攻击人体自身的细胞或组织，从而导致异常炎症并且引起慢性疼痛、发红、肿胀、僵硬和对正常组织的损害。炎性病症可以是急性或慢性的。通常，炎性病症的治疗包含使用免疫抑制剂，例如类固醇(例如，泼尼松(prednisone)、布地奈德(budesonide)(EntocortEC)和泼尼松龙(prednisolone))、抗代谢药(例如，甲氨蝶呤(methotrexate))和细胞毒性剂(例如，环磷酰胺(cyclophosphamide))，以减少或抑制参与炎症反应的免疫系统细胞的活性。一些治疗涉及抑制炎性反应的细胞因子介质，例如TNF-α和促炎细胞因子，包含IL-1、IL6、IL-8、IL-12、IFN-γ和IL-18，并且一些治疗剂攻击炎性反应中涉及的具体免疫细胞。这些治疗中的多种治疗包含治疗性抗体，例如阿巴西普(abatacept)、阿达木单抗(adalimumab)、阿那白滞素(anakinra)(Kineret)、赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英夫利西单抗(infliximab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、苏金单抗(secukinumab)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)和维多株单抗(vedolizumab)。炎性病症的其它治疗包含钙调磷酸酶抑制剂(例如，环孢霉素(cyclosporine)和他克莫司(tacrolimus))、mTOR抑制剂(例如，西罗莫司(sirolimus)和依维莫司(everolimus))和IMPDH抑制剂(例如，硫唑嘌呤(azathioprine)、来氟米特(leflunomide)和麦考酚酯(mycophenolate))，它们都会影响免疫系统细胞。尽管现有的治疗可以提供有效的缓解，但是由于对免疫系统或其它生理靶标的不良作用，它们对大部分患者无效或具有相关联的副作用。理想的是涉及未由现有批准疗法靶向的炎性反应方面的治疗。
技术实现思路
本公开提供了能够与醛反应以治疗某些炎性病症的化合物。在一些实施例中，炎性病症可以是全身性的或局部于特定组织或器官。在一些实施例中，用本公开的化合物进行治疗的疾病、病症或疾病是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(UC)、牛皮癣、IBS(肠易激综合征或痉挛性结肠)(包含痉挛性结肠)、强直性脊柱炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、动脉粥样硬化、肺动脉高压、吡哆醇依赖性癫痫、特应性皮炎、酒渣鼻、多发性硬化症(MS)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、败血症、嗜酸细胞性食管炎、慢性肾脏疾病(CKD)、纤维化肾脏疾病、慢性嗜酸细胞性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、先兆子痫、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征(PCOS)、女性生育力下降、精子活力和能动性下降、或环磷酰胺诱发的出血性膀胱炎。在一些实施例中，用本公开的化合物进行治疗的疾病、病症或病状是轻链沉积疾病、IgA肾病、终末期肾脏疾病、痛风、假性痛风、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、创伤性脑损伤、噪声诱发的听力损失、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、子宫平滑肌瘤、结节病或慢性肾脏疾病。在一些实施例中，用本公开的化合物进行治疗的疾病、病症或病状是眼部炎性病症。在一些实施例中，眼部炎性病症是糖尿病性黄斑水肿(DME)、特应性角结膜炎(AKC)、春季性角结膜炎(VKC)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、干眼病(DED)、过敏性结膜炎(AC)、干眼病伴过敏性结膜炎、非感染性前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎或手术后眼痛及炎症。在一些实施例中，以有效量施用本公开的化合物以预防放射状角膜切开术后的角膜纤维化，预防外伤后的角膜纤维化或预防感染后的角膜纤维化。在一些实施例中，一种治疗炎性病症的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中W、X、Y、Z、U、Ra、Rb和k如详细说明中所述。在一些实施例中，用于治疗疾病、病症或病状的化合物是式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R7和R8中的每一个独立地是H、D、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地取代的C1-6脂族基或其中R1、R7和R8中的一个是-NH2，并且R1、R7和R8中的另一个是R2不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；R3不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；R4不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；R5不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂族基；Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂族基；或者Ra和Rb连同它们所附接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元环烷基或杂环基环；并且每个R独立地选自氢、氘和任选地取代的基团，所述基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗炎性疾病或病症的方法，其包括：/n向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171010 US 62/570,389;20180316 US 62/644,2631.一种治疗炎性疾病或病症的方法，其包括：
向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y或Z独立地选自N、O、S、CU和CH；
k为0、1、2、3或4；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂族基；
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂族基；或者Ra和Rb连同它们所附接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元环烷基或杂环基环；
每个U独立地选自卤素、氰基、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；相邻碳原子上存在的两个U可以形成任选地取代的稠合环，所述稠合环选自稠合苯环；含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5到6元饱和或部分不饱和杂环；和含有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5到6元杂芳基环；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基；3到8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8到10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳基环；具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6到10元双环饱和或部分不饱和杂环；和具有1-5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7到10元双环杂芳基环。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II：



或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R7和R8中的每一个独立地是H、D、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地取代的C1-6脂族基或

其中R1、R7和R8中的一个是-NH2，并且R1、R7和R8中的另一个是



R2不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R3不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R4不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R5不存在或选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
Ra是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂族基；
Rb是任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂族基；或者Ra和Rb连同它们所附接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元环烷基或杂环基环；并且
每个R独立地选自氢、氘和任选地取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基；3到8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8到10元双环芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元饱和或部...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊·麦克唐纳，阿德纳·哈利洛维奇，
申请(专利权)人：奥尔德拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US