药物组合物、药物组合物的稳定化方法、以及评价药物组合物的保存稳定性的方法技术

本发明专利技术提供即使在以高浓度配合有l‑薄荷醇的情况下保存稳定性也优异的药物组合物。所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)、以及下述成分(E)，且浊点为30～75℃。成分(A)为L‑薄荷醇，成分(B)为选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，成分(C)为HLB为10以上的非离子型表面活性剂，成分(D)为分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，成分(E)为水。

Pharmaceutical compositions, methods for stabilizing pharmaceutical compositions, and methods for evaluating the preservation stability of pharmaceutical compositions

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物、药物组合物的稳定化方法、以及评价药物组合物的保存稳定性的方法
本专利技术涉及药物组合物、药物组合物的稳定化方法、以及评价药物组合物的保存稳定性的方法。本申请主张2017年11月1日在日本提出申请的日本特愿2017-212266号、以及2017年11月27日在日本提出申请的日本特愿2017-227259号的优先权，并将其内容援引于此。
技术介绍
作为消化道平滑肌蠕动抑制剂，以往研究了配合有l-薄荷醇的药物组合物(在本说明书中，有时称为“制剂”)。由于l-薄荷醇具有极难溶于水的性质，因此公开了例如使用表面活性剂脱水山梨糖醇单脂肪酸酯等进行乳化的技术(参照专利文献1)。另外，已知有例如通过将乳剂中的平均粒径调节至小于100nm的技术(参照专利文献2)、将聚氧乙烯氢化蓖麻油或蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂与苯甲酸类组合配合的技术(参照专利文献3)，来得到具有稳定性和高透明性的消化道平滑肌蠕动抑制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2003-292450号公报专利文献2：国际公开第2003/097026号小册子专利文献3：日本特开2005-179292号公报
技术实现思路
专利技术要解决的课题上述药物组合物对于具有青光眼、前列腺增生、心律不齐等基础疾病的患者也可以使用，是非常有用的，因此已被广泛用于胃镜检查时和/或治疗时(在本说明书中，有时称为“胃镜时”)的蠕动运动抑制。要求尽管配合有高浓度(例如，超过0.8重量％)的l-薄荷醇但保存稳定性优异的药物组合物。本专利技术的目的在于提供在以高浓度配合有l-薄荷醇的情况下保存稳定性也优异的药物组合物。另外，本专利技术的其它目的在于提供能够得到乳化稳定性优异的药物组合物的药物组合物的稳定化方法。另外，本专利技术的其它目的在于提供能够设计出经时稳定性优异的药物组合物的评价药物组合物的保存稳定性的方法。另外，本专利技术的其它目的在于提供即使在配合有高浓度的l-薄荷醇的情况下在低温下的稳定性也优异的消化道平滑肌蠕动抑制剂。解决课题的方法本专利技术人等为了实现上述目的而进行了深入研究，结果发现，通过制成含有成分(A)、成分(B)、成分(C)、成分(D)及成分(E)、且浊点为30～75℃的药物组合物，可以使保存稳定性优异，所述成分(A)为l-薄荷醇，所述成分(B)为选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，所述成分(C)是HLB为10以上的非离子型表面活性剂，所述成分(D)为分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，所述成分(E)为水。另外，本专利技术人等为了实现上述目的而进行了深入研究，结果发现，通过制成以下的消化道平滑肌蠕动抑制剂，可以使低温下的稳定性优异，所述消化道平滑肌蠕动抑制剂含有：成分(A)l-薄荷醇、成分(b1)中链脂肪酸甘油三酯、成分(b2)中链脂肪酸和/或其盐、成分(F)选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种、以及成分(G)选自苯甲酸、对羟基苯甲酸及它们的盐或烷基酯中的至少1种，所述成分(A)、所述成分(b1)、所述成分(b2)、所述成分(F)及所述成分(G)的含量分别为特定的范围，且所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为给定比例。本专利技术是基于以上见解而完成的。即，本专利技术提供含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)及下述成分(E)、且浊点为30～75℃的药物组合物(以下，有时称为“第1实施方式的药物组合物”)。成分(A)：l-薄荷醇成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂成分(D)：分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇成分(E)：水优选上述成分(C)的含量相对于上述成分(D)的含量的重量比例[成分(C)/成分(D)]为0.2～5.0。优选上述成分(C)为选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种。优选上述成分(C)中的蔗糖脂肪酸酯的比例为0.1重量％以下。优选上述成分(D)为选自甘油、D-山梨糖醇、D-甘露醇、及聚乙二醇400中的至少1种。优选上述药物组合物的pH为3～8。优选上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，优选上述成分(B)的含量为0.1～10重量％，优选上述成分(C)的含量在3～15重量％，优选上述成分(D)的含量为3～20重量％。优选上述药物组合物为乳剂，且上述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm。优选上述药物组合物的透光率为50％以上。优选上述药物组合物为消化道平滑肌蠕动抑制剂。另外，本专利技术提供一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，其特征在于对哺乳动物给药上述药物组合物。另外，本专利技术提供上述药物组合物的用于控制消化道平滑肌的蠕动运动的用途。另外，本专利技术提供一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物包含l-薄荷醇、选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐中的至少1种、HLB为10以上的非离子型表面活性剂、以及水，其中，该稳定化方法包括：配合分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，调整各成分的配合量，使浊点为30～75℃，以使乳化状态稳定。另外，本专利技术提供评价药物组合物的保存稳定性的方法，该方法包括：测定含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)及水的药物组合物的浊点，将上述浊点与上述药物组合物的保管温度之差作为指标来评价上述药物组合物的保存稳定性。成分(A)：l-薄荷醇成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂另外，本专利技术提供一种消化道平滑肌蠕动抑制剂(以下，有时称为“第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂”)，其含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，其中，所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，所述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，所述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，所述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，所述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1。成分(A)：l-薄荷醇成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)、以及下述成分(E)，且该药物组合物的浊点为30～75℃，其中，/n成分(A)：l-薄荷醇，/n成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，/n成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂/n成分(D)：分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，/n成分(E)：水。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171101 JP 2017-212266;20171127 JP 2017-2272591.药物组合物，其含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)、以及下述成分(E)，且该药物组合物的浊点为30～75℃，其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂
成分(D)：分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，
成分(E)：水。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
所述成分(C)的含量相对于所述成分(D)的含量的重量比例[成分(C)/成分(D)]为0.2～5.0。


3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
所述成分(C)为选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、及聚山梨酯中的至少1种。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，
所述成分(C)中的蔗糖脂肪酸酯的比例为0.1重量％以下。


5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，
所述成分(D)为选自甘油、D-山梨糖醇、D-甘露醇、及聚乙二醇400中的至少1种。


6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其pH为3～8。


7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，
所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
所述成分(B)的含量为0.1～10重量％，
所述成分(C)的含量为3～15重量％，
所述成分(D)的含量为3～20重量％。


8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，
所述药物组合物为乳剂，所述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm。


9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其透光率为50％以上。


10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其是消化道平滑肌蠕动抑制剂。


11.药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物包含：
l-薄荷醇、
选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种、
HLB为10以上的非离子型表面活性剂、以及
水，
其中，该稳定化方法包括：配合分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，调整各成分的配合量，使浊点为30～75℃，以使乳化状态稳定。


12.评价药物组合物的保存稳定性的方法，所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)，及水，该方法包括：测定所述药物组合物的浊点，将所述浊点与所述药物组合物的保管温度之差作为指标来评价所述药物组合物的保存稳定性，其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂。


13.消化道平滑肌蠕动抑制剂，其含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
所述成分(b1)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(F)的含量相对于所述成分(A)、所述成分(b1)及所述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
所述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1，
其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三...

【专利技术属性】
技术研发人员：滨胁智度，大泉久美子，岩崎德幸，
申请(专利权)人：日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP