三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种三唑类CYP51‑HDAC双靶点抗真菌化合物，具有以下结构通式：

【技术实现步骤摘要】
三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物及其药学上可接受的盐类，以及制备方法，化合物具有抗真菌活性，可用于治疗真菌感染类疾病。
技术介绍
近年来，系统性真菌感染发病率呈现上升趋势，尤其是在器官移植、肿瘤、HIV等患者中，死亡率居高不下，其中白念珠菌(Candidaalbicans)、新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)和烟曲霉菌(Aspergillusfumigates)是目前发病率和死亡率最高的三大致病真菌。目前，临床上有四类药物用于治疗系统性真菌感染：多烯类(两性霉素B)、核酸类(5-氟胞嘧啶)和唑类(氟康唑、伊曲康唑等)。其中唑类药物如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等是临床上治疗系统性真菌感染的一线药物。尽管这些药物使得系统性真菌感染从预防到治疗都取得了很大进展，但耐药真菌的产生，给系统性真菌感染的治疗提供了巨大的挑战。因此，研发全新结构类型、作用机制和抗耐药的抗真菌药物十分重要。专本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，具有以下结构通式：/n

【技术特征摘要】
1.一种三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，具有以下结构通式：



R选自以下结构中的一种：



其中，
m为0～10，n为0～10；
R1为氢、取代或未取代烷基或取代或未取代环烷基；
X为O、S、N、取代或未取代烷基、取代或未取代杂烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基；
Y为取代或未取代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基；
Z为取代或未取代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代芳基。


2.根据权利要求1所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物中，
m为0～10，n为0～10；
R1为氢、取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C3～20环烷基；
X为O、S、N、取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20杂烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基；
Y为取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基；
Z为取代或未取代C1～20烷基、取代或未取代C1～20烷氧基、取代或未取代苯基。


3.根据权利要求2所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物中，
m为0～10，n为0～10；
R1为H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙烷基、异丁基；
X为键、O、S、N、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-、-O(CH2)7-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、



Y为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-；
Z为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、





4.根据权利要求3所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的结构如下：
化合物A的结构如下：



m为0、1、2、3、4、5，n为0、1、2、3、4、5；
化合物B的结构如下：



X为；



化合物C的结构如下：



R1＝H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙烷基、异丁基；
X为键、-O(CH2)4-、-O(CH2)5-、-O(CH2)6-、-O(CH2)7-、






m为1、2、3、4，n为0、1、2、3，X为O、



n为0、1、2、3；
化合物D的结构如下：



X为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-；
Y为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-；



n为0、1、2、3、4、5，
Z为-CH2-、


5.根据权利要求4所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物，其特征在于，所述三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的结构为以下结构中的一种：











6.一种权利要求1至5任一项所述的三唑类CYP51-HDAC双靶点抗真菌化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



化合物A1-A6的制备方法：
第一步，将化合物1溶于干燥DMF溶液中，加入试剂Br(CH2)mCN、K2CO3，反应得到化合物2；化合物1中n为0或1，试剂Br(CH2)mCN中m为3或4；
第二步，将化合物2溶于干燥的甲醇中，加入盐酸的二氧六环溶液室温反应，加入乙醚抽滤，收集滤饼溶于甲醇中，加入HCONHNH2、Et3N，反应后得到化合物3；
第三步，将化合物3溶于干燥的DMF中，加入中间体环氧化合物甲磺酸盐化合物c-1和K2CO3，反应后得到化合物4和化合物5；
第四步，将化合物4溶解于新鲜制备的盐酸羟胺甲醇溶液中室温反应，加入水稀释反应液，以稀盐酸调节pH至7，经过后处理得到化合物A1-A3；
化合物A4-A6制备以化合物A1-A3的制备方法中第三步制备的化合物5为原料，制备方法同化合物A1-A3的制备方法第四步；



化合物B1-B10的制备方法：
第一步，将化合物8溶于DMF中，加入叔丁基甲基(4-(5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)氨基甲酸酯中间体和K2CO3，反应后得到化合物9；X为-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，刘娜，韩贵焱，李成兰，涂杰，黄亚辉，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31