一种骨靶向聚合物、骨靶向聚合物囊泡及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种骨靶向的两亲性嵌段聚合物，进而利用该聚合物制备了可用于恶性骨肿瘤诊断及治疗的骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向聚合物以聚己内酯作为疏水链段，以聚谷氨酸作为亲水链段，后修饰阿仑膦酸作为骨靶向基团，通过自组装形成骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合核素

A kind of bone targeted polymer, bone targeted polymer vesicle and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种骨靶向聚合物、骨靶向聚合物囊泡及其制备方法与应用
本专利技术属于高分子材料及生物医学工程领域，涉及可用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡。
技术介绍
近些年来，聚合物自组装已经成为了一个科学研究的热点，通过自组装可以获得结构独特且具有广阔应用前景的纳米结构，如胶束、囊泡、盘状结构、蠕虫状结构、棒状结构等。而其中聚合物囊泡因其独特的结构，在生物应用以及药物递送方面相较于其他结构存在着很大的优势。由于聚合物链段中具有许多可修饰的基团，因此可以适应不同的功能需求，在链段上修饰不同功能的基团，赋予聚合物囊泡不同的功能。在聚合物上修饰靶向基团以期实现药物的靶向递送就是聚合物囊泡的一个重要应用。囊泡独特的亲水性空腔可以用于包载各种不同类型的亲水性治疗药物，而其疏水性的膜层部分也可以搭载疏水性的药物。一方面靶向聚合物囊泡可以防止这些药物在生物体内太快的被清除，另一方面可以将这些药物定向递送到病灶部位，在提高药物的治疗效率的同时，降低药物的副作用。如今随着人口老龄化的加剧，由此伴随着发生的各种骨代谢疾病也高频发生。像骨质疏松症、骨肿瘤和骨关节炎等疾病在老年群体中的发生率相当高，其中恶性骨肿瘤恶性程度极高，一旦转移五年存活率极低。但是，目前临床治疗恶性骨肿瘤的方法治疗效率很低，给患者身体带来的副作用也很大。为了提高治疗效果，新型骨疾病治疗药物的研究与开发，尤其是提高治疗骨代谢疾病药物疗效的研究，成为社会和学术领域的迫切需要。随着科学研究推进，发现通过给聚合物囊泡修饰骨靶向分子，通过骨靶向囊泡实现药物的骨靶向递送是治疗骨代谢相关疾病的一种十分具有潜力的办法。骨靶向的概念是由Pierce等在1986年提出的，即化合物分子能够与羟基磷灰石发生特异性结合，从而达到靶向骨组织的目的。Pierce提出了骨靶向概念以后，越来越多的学者投入到了骨靶向药物的研究，发现许多骨靶向分子，如双磷酸类、分子杂环类、聚丙二酸酯类、小肽类等，将他们直接与药物结合或修饰在其他纳米载体上以期实现药物的骨靶向递送。但是现有的骨靶向载体普遍存在着生物相容性较差，只能实现单一的治疗却没有办法对恶性骨肿瘤进行诊断等诸多问题。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，主要目的在于提供一种生物相容性良好，且兼具诊断与治疗功能的骨靶向聚合物囊泡及其制备方法，以期通过该方法实现恶性骨肿瘤的诊疗一体化。为达到上述目的，本专利技术的解决方案是：合成一种骨靶向的两亲性嵌段聚合物，进而利用该聚合物制备了可用于恶性骨肿瘤诊断及治疗的骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向聚合物以聚己内酯作为疏水链段，以聚谷氨酸作为亲水链段，后修饰阿仑膦酸作为骨靶向基团，通过自组装形成骨靶向聚合物囊泡。该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合核素99mTc，用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPCET/CT)，该囊泡的空腔可以包载抗癌药物阿霉素用于恶性骨肿瘤的靶向治疗。该骨靶向聚合物囊泡具有良好的骨显影效果，可用于诊断恶性骨肿瘤，同时能够提高阿霉素在恶性骨肿瘤上的聚集浓度，在提高疗效的同时降低阿霉素的毒副作用，为恶性骨肿瘤的诊疗一体化提供了新思路。进一步而言，一种用于恶性骨肿瘤诊断以及治疗的骨靶向聚合物囊泡，其包括一种可以自组装形成骨靶向囊泡的骨靶向聚合物，所述聚合物的结构式为：该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合核素99mTc，用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPECT/CT)，该囊泡的亲水性空腔可以包载抗癌药物阿霉素用于恶性骨肿瘤的靶向治疗。实现了恶性骨肿瘤的诊疗一体化。其中，所述骨靶向聚合物囊泡的粒径为200～600nm。一种制备上述骨靶向聚合物囊泡的方法，包括如下步骤：(1)骨靶向聚合物的合成步骤将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物溶解于第一类溶剂当中，浓度为1.00～5.00mg/mL，在搅拌下以15～20d/min的速度滴加2～10倍于所述有机溶剂体积的去离子水，滴加完成后以透析的方式除去残留的有机溶剂，透析后的溶液作为第一溶液，然后向第一溶液中加入与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(19～33):1的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物并搅拌20min，另外将与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(14～32):1的阿仑膦酸盐溶解于去离子水当中作为第二溶液，将第二溶液在搅拌下以12～30d/min的速度滴加入第一溶液当中，滴加完后在25～37℃下搅拌反应8～12h，将反应液透析并冻干，得到骨靶向聚合物；(2)骨靶向聚合物囊泡的制备步骤将步骤(1)所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解，在150～400rpm的搅拌速度下滴加入2～10倍于所述有机溶剂体积的去离子水，透析后得到含有骨靶向聚合物囊泡的水溶液。(3)99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡的制备步骤将步骤(2)所得骨靶向聚合物囊泡的水溶液中加入氯化亚锡搅拌1～4h，在搅拌条件下加入核素99mTc，得到99mTc螯合骨靶向聚合物囊泡水溶液。(4)载阿霉素骨靶向聚合物囊泡的制备步骤将(1)中所得的骨靶向聚合物于第二类溶剂中完全溶解作为第一溶液，将盐酸阿霉素溶解在去离子水当中作为第二溶液，在150～400rpm的搅拌速度下向第一溶液中以15～20d/min的速度滴加入2～10倍于第一溶液体积的第二溶液，滴加完成后透析得到载阿霉素骨靶向聚合物囊泡。其中，步骤(1)中的第一类溶剂为正己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和氯仿中的一种或几种，所述第二溶液体积为1.00～20.0mL。步骤(1)中所述嵌段聚合物可以直接溶于去离子水当中作为第一溶液，所述嵌段聚合物浓度控制在0.50～3.00mg/mL，所述第一溶液的体积为10.0～100mL，所述第二溶液体积为1.00～20.0mL。步骤(2)所述第二类溶剂为乙酸乙酯，对二甲苯，二氧六环、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或几种，所述有机溶剂的体积为1.00～20.0mL。步骤(3)所述氯化亚锡的加入量与骨靶向聚合物囊泡的摩尔比为(5～10):1，99mTc的加入量为1.00～3.00mCi。步骤(4)所述有机溶剂为正己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和氯仿中的一种或几种，所述有机溶剂的体积为1.00～20.0mL，所述盐酸阿霉素的加入量与骨靶向聚合物囊泡的质量比为(0.1～1):1。上述的骨靶向聚合物囊泡可用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像(SPECT/CT)，或者单独单光子发射计算机断层扫描成像，单独计算机断层扫描成像，以诊断骨相关代谢疾病。上述骨靶向聚合物囊泡在骨相关代谢疾病中的应用，优选地，所述骨靶向聚合物囊泡在恶性骨肿瘤以及转移性骨肿瘤治疗当中的应用。由于采用上述方案，本专利技术的有益效果是：第一、利用酰胺化反应通过后修饰的方法合成骨靶向两亲性嵌段聚合物聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸-阿仑膦酸，并且组装成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种骨靶向聚合物，其特征在于：/n该聚合物以聚己内酯作为疏水链段，以聚谷氨酸作为亲水链段，后修饰阿仑膦酸作为骨靶向基团；所述骨靶向聚合物的结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种骨靶向聚合物，其特征在于：
该聚合物以聚己内酯作为疏水链段，以聚谷氨酸作为亲水链段，后修饰阿仑膦酸作为骨靶向基团；所述骨靶向聚合物的结构式为：





2.一种骨靶向聚合物囊泡，其特征在于：由权利要求1所述的骨靶向聚合物合自组装形成。


3.根据权利要求2所述的骨靶向聚合物囊泡，其特征在于：该骨靶向囊泡外冠上的阿仑膦酸可以螯合显像物质，用于单光子发射计算机断层扫描与计算机断层扫描融合骨组织成像或者单独成像。


4.根据权利要求3所述的骨靶向聚合物囊泡，其特征在于：所述显像物质为核素99mTc。


5.根据权利要求2所述的骨靶向聚合物囊泡，其特征在于：该囊泡的亲水性空腔可以包载抗癌药物。


6.根据权利要求2所述的骨靶向聚合物囊泡，其特征在于：所述骨靶向聚合物囊泡的粒径为200～600nm。


7.一种权利要求1所述的骨靶向聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物溶解于第一类溶剂当中，浓度为1.00～5.00mg/mL，在搅拌下以15～20d/min的速度滴加2～10倍于所述有机溶剂体积的去离子水，滴加完成后以透析的方式除去残留的有机溶剂，透析后的溶液作为第一溶液，然后向第一溶液中加入与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(19～33):1的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘化物并搅拌20min，另外将与聚己内酯-嵌段-聚谷氨酸聚合物的摩尔比为(14～32):1的阿仑膦酸盐溶解于去离子水当中作为第二溶液，将第二溶液在搅拌下以12～30d/min的速度滴加入第一溶液当中，滴加完后在25～37℃下搅拌反应8～12h，将反应液透析并冻干，得到骨靶向聚合物。


8.根据权利要求7所述的骨靶向聚合物的制备方法，其特征在于：第一类溶剂为正己烷、石油醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和氯仿中的一种或几种，所述第二溶液体积为1.00～20.0mL。


9.根据权利要求7所述的骨靶向聚合物的制备方法，其特征在于：所述嵌段聚合物可以直接溶于去离子水当中作为第一溶液。


10.根据权利要求9所述的骨靶向聚合物的制备方法，其特征在于：所述嵌段聚合物浓度控制在0.50～3.00mg/m...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜建忠，周雪，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：上海;31