一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一种聚环氧丙烷‑海藻酸钠水凝胶的制备和应用，本发明专利技术提供的聚环氧丙烷‑海藻酸钠水凝胶作为载药载体，具有合成方法简单、包封率高等特点；本发明专利技术的载体水凝胶具有对生物体亲和性高的基团，生物毒性低，是一种能口服的水凝胶载体，在胃部酸性条件会保护里面的药物不被释放，使药物靶向富含谷胱甘肽的肠部肿瘤，并能缓释传递药物来提高治疗效果，预示其作为一种新的载药载体水凝胶具有广泛的实质性应用。

Preparation and application of polyepichlorohydrin sodium alginate hydrogel

【技术实现步骤摘要】
一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用
本专利技术涉及一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用，属于医药领域。
技术介绍
药物传递系统是指通过不同给药形式改善药物治疗效果的药物制剂。通常传统的剂型，如注射剂、片剂、胶囊剂等，由于其有效浓度维持时间短的缺陷，已无法满足临床治疗的需求。为克服该缺陷，新型药物传递系统如水凝胶载药引起了科研工作者广泛的关注。水凝胶聚合物载体降解后的产物分子量低于肾脏的排泄限制(<30kDa)，安全性得到提高。其中海藻酸钠特别值得指出的性质是其生物亲和性和生物可吸收性，当把它植入生物体内后，引起的生物组织反应小，且可被组织中的酶慢慢吸收。聚环氧丙烷是一种能溶于水和有机溶剂的油水两亲性聚合物。由于其低毒性，聚环氧丙烷获得美国FDA批准可用于多种食物、化妆品、药物添加剂、载体等，低免疫原性、良好的生物相容性等特点，使其在生物、药学、医学领域都存在巨大的潜在应用价值。根据水凝胶对外界刺激的响应情况可分为传统的水凝胶和环境敏感的水凝胶两大类。传统的水凝胶对环境的变化如温度或pH等的变化不敏感，而环境敏感的水凝胶是指自身能感知外界环境(如温度、pH、光、电、压力等)微小的变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学性质变化。此类凝胶的突出特点是在对环境的响应过程中其溶胀行为有显著的变化，利用这种刺激响应特性可将其用做传感器、控释开关等谷胱甘肽还原酶是人体氧化还原体系中最为重要的酶之一，是维持细胞中还原型谷胱甘肽(GSH)含量的主要黄素酶。在NADPH参与下，氧化型谷胱甘肽转化为还原型谷胱甘肽，后者在防止血红蛋白的氧化分解、维持巯基蛋白的活性、保证巯基蛋白的还原性及细胞的完整性具有重要的作用谷还原型的谷胱甘肽，谷胱甘肽还原酶作为还原剂去断裂二硫键，并将二硫键还原为巯基(-SH)。肿瘤细胞内谷胱甘肽还原酶含量比正常细胞高出许多倍，是一类新型的药物靶点。为了解决药物能通过胃部酸环境，提高药物在肿瘤部位的作用效果，设计一类能缓慢释放肿瘤药物的高生物亲和性，低毒性的口服水凝胶具有重要的实际价值。
技术实现思路
(1)本专利技术涉及一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用，本专利技术提供的聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶作为载药载体，具有合成方法简单、可以包封和输送抗肿瘤药物、包封率高，本专利技术的载体水凝胶具有对生物体亲和性高的基团，生物毒性低，是一种能口服的水凝胶载体，在胃部酸性条件会保护里面的药物不被释放，使药物靶向肠部肿瘤，并能缓释提高药物的治疗效果，预示其作为一种新的载药载体水凝胶具有广泛的实质性应用。本专利技术一目的是提供一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备。本专利技术再一目的是提供了一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶载药及抑制肿瘤生长的应用，所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶可作为有且不限于PC3前列腺癌细胞、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、胰腺癌、HepG2肝癌细胞、非小细胞肺癌、HCT-8肠癌细胞、急性髓性白血病、惰性淋巴瘤和肝癌的载药体。一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备，其合成步骤为：称取式(Ⅲ)(8.41g，40mmol)、式(Ⅱ)(1.93g，5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0386g，0.316mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。然后，将二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，滴入冰浴中。将形成的混合物在30℃下搅拌12h，过滤反应物，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过乙酸乙酯重结晶纯化产物，得到产物式(Ⅳ)；称取2g式(Ⅳ)(3.5mmol)和1.32gEDC(6.9mmol)溶于20mL无水乙醇中，搅拌反应50分钟活化羧基；式(Ⅴ)(3.5mmol)和0.079gNHS(0.687mmol)溶于20mL去离子水中活化羟基，将活化后的式(Ⅴ)(3.5mmol)缓慢加入活化羧基后的式(Ⅳ)水溶液中，滴加时间控制在8min。避光搅拌10h。用8000-14000分子量透析袋透析3天，冷冻干燥得到蓝色固体式(Ⅰ)。有益效果：本专利技术提供了一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备和应用，本专利技术提供的聚合物作为载药载体，具有合成方法简单、可以包封和输送抗肿瘤药物、包封率高，本专利技术的载体水凝胶具有对生物体亲和性高的基团，生物毒性低，是一种能口服的水凝胶载体，在胃部酸性条件，聚环氧丙烷-海藻酸钠都是耐酸解基团，会保护里面的药物不被释放，当载体通过胃部到达肠道部位时，靶向富含谷胱甘肽的肠道肿瘤，二硫键在谷胱甘肽的作用下解链，缓释释放和传递药物来提高药物的作用时间和治疗效果，通过临界胶束浓度计算，药物负载量很大，药物负载效率较高。此外，该聚合物直径在150nm级，是一种优秀的纳米载药载体，综合以上，本专利技术提供的该聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶可作为生物载药理想纳米载体，对癌症的治疗具有商业价值和科学研究意义。下面将结合本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。附图说明图1为TEM捕获聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的形貌图片。图2为DLS测定聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的尺寸大小分布图。图3载药聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(1～50mg/mL)与PC3前列腺癌细胞和Hacat表皮细胞的细胞毒性柱状图。图4聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶(1～50mg/mL)与PC3前列腺癌细胞和Hacat表皮细胞的细胞毒性柱状图。具体实施例子实施例1聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的合成方法：称取式(Ⅲ)(8.41g，40mmol)、式(Ⅱ)(1.93g，5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0386g，0.316mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。然后，将二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，滴入冰浴中。将形成的混合物在30℃下搅拌12h，过滤反应物，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过乙酸乙酯重结晶纯化产物，得到产物式(Ⅳ)；称取2g式(Ⅳ)(3.5mmol)和1.32gEDC(6.9mmol)溶于20mL无水乙醇中，搅拌反应50分钟活化羧基；式(Ⅴ)(3.5mmol)和0.079gNHS(0.687mmol)溶于20mL去离子水中活化羟基，将活化后的式(Ⅴ)(3.5mmol)缓慢加入活化羧基后的式(Ⅳ)水溶液中，滴加时间控制在8min。避光搅拌10h。用8000-14000分子量透析袋透析3天，冷冻干燥得到蓝色固体式(Ⅰ)。实施例2载奈达铂聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备奈达铂被包封到聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的交联网中。50mg聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶，10mg奈达铂溶于体积比为1：9的二甲亚砜/水的体系中，在室温下搅拌24小时脱盐后，将其缓慢滴加到大量超纯水(500mL)中，然后在室温下快速搅拌1小时后。将溶液用超纯水透析，并通过0.45μm针式过滤器过滤，以获得载奈达铂水凝胶。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备，其特征在于：所述的聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶由聚环氧丙烷、3,3-二硫代二丙酸、海藻酸钠合成：/n所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的制备，其特征在于：所述的聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶由聚环氧丙烷、3,3-二硫代二丙酸、海藻酸钠合成：
所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶结构式如式(Ⅰ)所示：



其中，n＝20～50；m＝20～50；
所述海藻酸钠的结构式如式(Ⅱ)所示：



其中，m＝20～50；
所述3,3-二硫代二丙酸的结构式如式(Ⅲ)所示：



所述聚环氧丙烷结构式如式(Ⅴ)所示；



其中，n＝20～50；
所述聚环氧丙烷-海藻酸钠水凝胶的合成步骤为：
(1)将式(Ⅱ)结构的化合物与式(Ⅲ)结构化合物反应，得到式(Ⅳ)结构的如下化合物：



其中，n＝20～50；
式(Ⅳ)结构化合物反应：将式(Ⅲ)(8.41g，40mmol)、式(Ⅱ)(1.93g，5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.0386g，0.316mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中；然后，将二环己基碳二亚胺(3.09g，15mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，滴入冰浴中；将形成的混合物在20～40℃下搅拌8～16h，过滤反应物，通过旋转蒸发除去溶剂，并通过乙酸乙酯重结晶纯化产物，得到产物式(Ⅳ)；
(2)将式(Ⅳ)结构的化合物与式(Ⅴ)反应，得到式(Ⅰ)结构的化合物：
式(Ⅰ)结构化合物反应：称取2g式(Ⅳ)(3.5mmol)和1.32gEDC(6.9mmol)溶于20mL无水乙醇中，搅拌反应50分钟活化羧基；式(Ⅴ)(3.5mmol)和0.079gNHS(0.687mmol)溶于20mL去离子水中活化羟基，将活化后的式(Ⅴ)(3.5mmol)缓慢加入活化羧基后的...

【专利技术属性】
技术研发人员：貌惠玲，
申请(专利权)人：广州古泉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44