一种罗米地辛的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种罗米地辛的合成方法，其包括如下步骤：1)在活化剂的作用下，将固相合成树脂与Fmoc‑L‑Val‑OH偶联得到中间体I；2)按照Fmoc固相合成策略，依次逐个将Fmoc‑L‑Thr‑OH、Fmoc‑D‑Cys(R)‑OH、Fmoc‑D‑Val‑OH、(R)‑3‑叔丁氧基‑7‑‑巯基‑4‑庚烯酸进行多肽链延伸偶联，得中间体V；3)中间体V脱除L‑Thr残基侧链上的羟基形成双键，得到中间体VI；4)中间体VI裂解脱除树脂以及侧链保护基，得到中间体VII；5)中间体VII通过氧化形成分子内二硫键，得到中间体VIII；6)中间体VIII经过分子内酯化反应得到罗米地辛。

A synthetic method of romidicin

【技术实现步骤摘要】
一种罗米地辛的合成方法
本专利技术涉及药物化学的固相合成领域，具体涉及一种罗米地辛的合成方法。
技术介绍
罗米地辛，英文名为Romidepsin，其化学名称为(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7一乙叉基一4，21-二异丙基-2-氧杂-12，13一二硫-5，8，20，23-四氮杂双环[8，7，6]二十三碳-16-烯-3，6，9，19，22-五酮，分子式为C24H36N4O6S2，是一种双环四肽，具有稳定的疏水结构，其结构中特有的二硫键是发挥活性的关键基团。2009年，罗米地辛获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。其化学结构如下：罗米地辛为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂，透过肿瘤细胞膜进入细胞质，在细胞内二硫键被谷胱甘肽还原成巯基，与锌依赖的HDACs中的锌相结合而发挥抑制HDACs的作用，从而进一步诱导肿瘤细胞分化和凋亡。目前，主要有两种方法来制备罗米地辛，一是生物发酵法，二是通过化学合成来制备。关于化学合成有多个文章报道，如1996年Knhn等人用全液相合成罗米地辛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗米地辛的合成方法，其包括如下步骤：/n1)在活化剂的作用下，将固相合成树脂与Fmoc-L-Val-OH偶联得到中间体I；/n2)按照Fmoc固相合成策略，依次逐个将Fmoc-L-Thr-OH、Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Val-OH、(R)-3-叔丁氧基-7--巯基-4-庚烯酸进行多肽链延伸偶联，得中间体V；/n3)中间体V脱除L-Thr残基侧链上的羟基形成双键，得到中间体VI；/n4)中间体VI裂解脱除树脂以及侧链保护基，得到中间体VII；/n5)中间体VII通过氧化形成分子内二硫键，得到中间体VIII；/n6)中间体VIII经过分子内酯化反应得到罗米地辛；/n...

【技术特征摘要】
1.一种罗米地辛的合成方法，其包括如下步骤：
1)在活化剂的作用下，将固相合成树脂与Fmoc-L-Val-OH偶联得到中间体I；
2)按照Fmoc固相合成策略，依次逐个将Fmoc-L-Thr-OH、Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Val-OH、(R)-3-叔丁氧基-7--巯基-4-庚烯酸进行多肽链延伸偶联，得中间体V；
3)中间体V脱除L-Thr残基侧链上的羟基形成双键，得到中间体VI；
4)中间体VI裂解脱除树脂以及侧链保护基，得到中间体VII；
5)中间体VII通过氧化形成分子内二硫键，得到中间体VIII；
6)中间体VIII经过分子内酯化反应得到罗米地辛；
其中，所述R为巯基保护基；优选为三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基或二苯甲基，更优选为三苯甲基。


2.根据权利要求1所述的合成方法，步骤1)中，活化剂为DIPEA、二乙胺、三乙胺、吗啉和N-甲基吗啉中的一种或多种的组合，优选DIPEA。


3.根据权利要求1所述的合成方法，步骤2)为：
将中间体I脱除Fmoc保护基，然后偶联Fmoc-L-Thr-OH，接着重复脱除Fmoc保护基并偶联的步骤，依次逐个完成Fmoc-D-Cys(R)-OH、Fmoc-D-Thr-OH、(R)-3-叔丁氧基-7-巯基-4-庚烯酸的偶联得到中间体V。


4.根据权利要求1所述的合成方法，所述偶联剂优选为HOBt/DIC双体系偶联剂、PyBOP/HOBt双体系偶联剂或TBTU/HOBt双体系偶联剂，最优选为PyBOP/HOBt双体系...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈学明，林欣媛，宓鹏程，陶安进，袁建成，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44