一类环烷基并噻吩并嘧啶酮化合物及其制法和用途制造技术

本发明专利技术涉及一类含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮母核化合物，它们具有如下结构：

A class of cycloalkylthiophenopyrimidinone compounds and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一类环烷基并噻吩并嘧啶酮化合物及其制法和用途
本专利技术属于有机化学药物合成
，涉及一类环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮类衍生物及其制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。技术背景随着人类平均寿命的延长，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。传统的放、化疗方法并不能降低死亡率，延续患者生存时间，而分子靶向治疗将小分子药物定位于肿瘤细胞的靶分子，特异性阻碍肿瘤细胞恶性生物学活动，具有显著的优势和良好的前景。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变密切相关。(参见：A，HellbergC，FD.Protein-tyrosinephosphatasesandcancer[J].NatureReviewsCancer，2006，6(4)：307.)SHP-2属于由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，它的结构由Src-N-SH2和Src-C-SH2同源区、一个PTP催化活性区域和一个具有多个酪氨酸磷酸化位点的区域。和一个C端尾组成。SHP-2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。虽然SHP-2作为抗肿瘤靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP-2抑制剂小分子药物上市。而且报道的SHP-2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等(如NSC87877，参见：SongM，ParkJE，ParkSG，etal.NSC-87877，inhibitorofSHP-1/2PTPs，inhibitsdual-specificityphosphatase26(DUSP26)[J].Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications，2009，381(4)：491-495.)，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团、导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团、吸收/分布/代谢/排泄/毒性预测(ADMET预测)等手段，设计、合成了一系列结构新颖、成药性好的环烷基[4，5]噻吩[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮化合物，并且测定了对SHP-2的抑制活性。目前未见以环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮为母核的SHP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供了通式I表示的环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。本专利技术的再一个目的是提供该类化合物的用途，这类化合物通常具有蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制活性，而SHP-2作为抗肿瘤药物靶酶已经被广泛报道，因此，该类化合物具有用于制备抗肿瘤药物的用途。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。附图1是通式I化学结构图：其中R1表示氢或者甲基；X表示NHR2或R3；R2表示C6-C10的芳环、6个碳原子的杂环或9个碳原子的稠环，其中所述的芳环、杂环、稠环任选地被1、2、3或4个独立选自C1-C3烷基、硝基取代；R3表示苯环，其中所述的的苯环任选地被1、2、3或4个选自氟、氯、溴或C1-C3的烷氧基取代；m为1、2或3，n为1或2；优选通式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。R1表示氢或者甲基；X表示NHR2或R3；R2表示吡啶环、萘环、硝基取代的苯环、甲基取代的苯并噻唑环；R3表示苯环，其中所述的的苯环任选地被一个或两个独立选自氯或甲氧基的取代基取代；m为1、2或3，n为1或2。本专利技术更加优选所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下：本专利技术所述通式I化合物，其中药学上可接受的盐系指通式I化合物与酸成盐，包括各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如，甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。本专利技术所述通式I化合物通过以下步骤合成：化合物II和氰乙酸异丙酯、硫粉反应生成化合物III；化合物III分别和甲酰胺及乙腈反应生成相对应的IV-1及IV-2；化合物V和VI在碱性条件下生成中间体VII；中间体VII再和IV-1或IV-2在进行条件下反应得到最终化合物1-12；IV-1或IV-2和化合物VIII在碱性条件下反应得到最终化合物13-23；其中所述的R1、R2、R3、m和n的定义与权利要求1所述的定义相同。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围，本专利技术的化合物经薄层色谱(TLC)进行检测，经柱层析硅胶(200-300目)纯化，随后采用BRUCKERAV400型核磁共振仪测定1H-NMR进一步确证其结构。实施例1化合物III-1的制备在250mL圆底烧瓶中加入环戊酮(4.2g，50mmol)，氰乙酸异丙酯(7.0g，55mmol)，硫粉(2.2g，70mmol)，加入100mL无水乙醇搅拌10分钟。然后向体系中滴加吗啉(4.8g，55mmol)，在N2保护下加热回流24小时，TLC显示反应完毕。反应混合物倒入冰水(500mL)中搅拌淬灭，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，用5％食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相通过旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到的残留物通过柱层析纯化，得到产物III-1，9.1g，产率81％。实施例2化合物III-2的制备除了将环戊酮(II-1)改为环己酮(II-2)外，III-2的制备方法参照实施例1中化合物III-1的制备方法。实施例3化合物III-3的制备除了将环戊酮(II-1)改为环庚酮(II-3)外，III-3的制备方法参照实施例1中化合物III-1的制备方法。实施例4化合物IV-1-1的制备在100mL圆底烧瓶中加入化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮母核类化合物，其特征在于具有如下结构通式I：/n

【技术特征摘要】
1.一种含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮母核类化合物，其特征在于具有如下结构通式I：



其中R1表示氢或者甲基；
X表示NHR2或R3；
R2表示C6-C10的芳环、6个碳原子的杂环或9个碳原子的稠环，其中所述的芳环、杂环、稠环任选地被1、2、3或4个独立选自C1-C3烷基、硝基取代；
R3表示苯环，其中所述的的苯环任选地被1、2、3或4个选自氟、氯、溴或C1-C3的烷氧基取代；
m为1、2或3，n为1或2。


2.根据权利要求1所述的含环烷基并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮母核类化合物，其中：
R1表示氢或者甲基；
X表示NHR2或R3；
R2表示吡啶环、萘环、硝基取代的苯环、甲基取代的苯并噻唑环；
R3表示苯环，其中所述的苯环任选地被一个或两个独立选自氯或甲氧基的取代基取代；
m为1、2或3，n为1或2。


3.如权利要求1或2所定义的通式I结构的化合物选自以下化合物：





4.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：王润玲，马英，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津;12