一种利匹韦林中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供一种利匹韦林中间体的合成方法，该合成方法以2,4,6‑三甲基苯胺为原料，与2,3‑二氯‑5,6‑二氰基苯醌(DDQ)在稀盐酸溶液中反应得到4‑氨基‑3,5‑二甲基苯甲醛，然后醛在有机碱做催化剂的条件下与氰基乙酸发生Knoevenagel反应，得到3‑(4‑氨基‑3,5‑二甲基苯基)2‑氰基丙烯酸，再经过脱羧反应得到中间体(E)‑3‑(4‑氨基‑3,5‑二甲基苯基)丙烯腈，整个合成过程中所用原料低廉易得，原料利用率高，合成工艺简单，反应条件温和，中间体收率高，适合工业大生产的要求。而且，本发明专利技术所用试剂相比原合成路线试剂毒性小，具有较好的环保效益。

A synthesis method of intermediate of ribavirin

【技术实现步骤摘要】
一种利匹韦林中间体的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种利匹韦林中间体的合成方法。
技术介绍
利匹韦林(rilpivrine)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，用于艾滋病的治疗，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。其化学名称为：[[4-[[4-[(1E)-2-氰基次乙基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈。化学结构如下：根据文献报道，利匹韦林主要由两个关键中间体合成，分别为中间体(1)：(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈和中间体(2)：4((4-氨基-2嘧啶基)氨基)苄腈，中间体(1)成盐后与中间体(2)发生N-烃基化反应得到目标产物利匹韦林，其化学结构如下：其中，中间体(1)主要由Heck反应或使用膦配体的方法来合成。采用上述方法能得到中间体(1)，但是在合成中存在以下问题：合成路线能耗较高、反应过程使用的钯催化剂昂贵，使其合成的成本高、所用的试剂对人有害，容易造成环境污染，且有些试剂属于剧毒类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)在溶剂条件下，均三甲基苯胺与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应，得到4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛；/n2)在有机碱条件下，所述4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛与氰基乙酸发生Knoevenagel反应，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸；/n3)在催化剂和溶剂条件下，所述3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸加热发生脱羧反应，得到利匹韦林中间体(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈。/n

【技术特征摘要】
1.一种利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在溶剂条件下，均三甲基苯胺与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应，得到4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛；
2)在有机碱条件下，所述4-氨基-3,5-二甲基苯甲醛与氰基乙酸发生Knoevenagel反应，得到3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸；
3)在催化剂和溶剂条件下，所述3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)2-氰基丙烯酸加热发生脱羧反应，得到利匹韦林中间体(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈。


2.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述溶剂为稀盐酸、水、1,4-二氧六环、乙酸中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述均三甲基苯胺、所述2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌的摩尔比为1∶(1.5-4)。


4.根据权利要求1所述的利匹韦林中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中所述均三甲基苯胺与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-4h。


5.根据权利要求1所述的利匹韦...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘生鹏，谢志翰，吴晓宇，许莉莉，熊芸，孙国锋，丁一刚，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42