一种手性固定相及其制备和其在手性药物拆分应用制造技术

本发明专利技术一种手性固定相及其制备和其在手性药物拆分应用，涉及手性化合物拆分领域，其制备方法包括稀土化合物完全溶于纯水，再加入硅胶并浸渍，进行过滤、洗涤和焙烧得到稀土改性硅胶，再将蒙脱石完全溶于纯水，再加环糊精充分搅拌，然后再加入稀土改性硅胶，经加热、保温、降温、过滤和洗涤之后，将得到的滤饼干燥并研磨，得到手性固定相。该手性固定相具多层骨架的硅胶微球，且层间具有良好的液体流动性，并增加硅胶微球上的环糊精键合数量，增加手性化合物分离的纯度及效率，并且吸附有对映体的环糊精的脱附容易，可使固定相多次使用，制备过程简单且绿色环保。该手性固定相可应用于手性药物的拆分，提高药物使用的安全性。

A chiral stationary phase and its preparation and application in the resolution of chiral drugs

【技术实现步骤摘要】
一种手性固定相及其制备和其在手性药物拆分应用
本专利技术涉及手性固定相及其制备和应用领域，特别涉及一种高灵敏度及高分离度的手性药物拆分用手性固定相及其制备和应用。
技术介绍
手性化合物是指分子量和分子结构相同，但左右排列相反的化合物。而左右排列相反，互为实物与镜像而不可重叠的手性化合物，也叫做对映异构体，或简称对映体。对映体不仅分子量和分子结构相同，而且在物理性质、热力学性质和化学性质上几乎完全相同。但是，对映体处在手性环境中，但它们在具体生物体内的生理作用和药理作用却存在很大的差异。具有生物活性的手性化合物，例如药物，与它的受体以手性方式相互作用，药物的两个对映体以不同的方式参与作用，将导致不同的结果。药物对映体在生物体内常常表现出不同的药理和药物代谢特性，因而具有不同的生理作用。例如，其中一个异构体是药物，而另一异构体为毒物或另一类药物。由于手性药物的制备过程中，如酶催化合成中，或从生物体内提取的对映异构体，对映异构体是成对产生的。而直接通过化学合成出单个对映异构体，仍需要高昂的成本和研发时间。手性药物，成对的对映异构体的摩尔混合物可称为外消旋体。外消旋体由等量的左旋体与右旋体的混合而成。因左旋体与右旋体的旋光方向相反，因此外消旋体的的旋光性因这些分子间的作用而相互抵消。对外消旋体拆分，并将左旋体和右旋体分离，是手性药物有效的制备方法。目前，在手性药物的拆分方法中，液-固色谱法是最有效的方法之一，其利用固定相作为固体吸附剂，根据不同旋光的对映体在固定相上的吸附能力的差异，通过吸引或者包结的方式，从外消旋体中进行对映体分离。目前的固定相的制备，有利用硅胶和环糊精作为固定相的基本制备原料。其存在着对映体分离纯度不高，当手性固定相吸附的对映体不充分时，使得液相部分的对映体纯度不高而不能被有效利用，导致极大的浪费。同时，固定相的制备也是一次性的，效率低，不适合规模化的手性药物实验和制备。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种手性固定相及其制备和其在手性药物拆分应用，可解决手性药物的固定相分离纯度问题，以及固定相的使用效率不高的问题。为实现上述目的：本专利技术提供了一种手性固定相制备方法，所述方法包括以下步骤：S1，将0.1～0.5质量份的稀土化合物完全溶于80～120质量份的纯水，再加入8～10质量份的硅胶并浸渍22～26小时，然后进行过滤并充分用纯水洗涤，之后将收集得到的滤饼在150～180℃焙烧60～90分钟，以制得稀土改性硅胶；S2，将5～10质量份的蒙脱石完全溶于450～550质量份的纯水，再加入45～50质量份的环糊精并充分搅拌均匀，然后再加入10～15质量份的步骤S1制备的稀土改性硅胶，之后加热至60～90℃并保温1～4小时，停止加热后降至室温出料，之后将收集得到的滤饼在50～80℃下充分干燥，取出后充分研磨，以制得手性固定相。上述手性固定相制备方法，优选有，所述稀土化合物为Ce(NO3)3、Ce2(SO4)3、CeCl3、Dy(NO3)3、Dy2(SO4)或DyCl3中的一种或几种任意组合。上述手性固定相制备方法，优选有，所述硅胶的粒径小于或等于10μm，所述硅胶的孔径小于或等于50nm。上述手性固定相制备方法，优选有，所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精中的一种或几种任意组合。上述手性固定相制备方法，优选有，所述蒙脱石为钠基蒙脱石。为实现上述目的：本专利技术还提供了一种依据上述制备方法获得的手性固定相。为实现上述目的：本专利技术还提供了一种上述手性固定相的应用，优选有，该手性固定相应用于手性药物拆分中的。本专利技术技术方案中，利用稀土化合物的纯水溶液，与硅胶进行浸渍。硅胶的浸渍将形成相连接的硅胶微球结构，在焙烧过程中稀土金属离子将和硅胶微球中的羧基配位，得到稀土金属离子掺杂的硅胶微球。而蒙脱石，是膨润土的主要成分，具有较大表面积和膨胀率。而特别的有，钠基蒙脱石具有平面片层结构，片层之间有着较大的可交换阳离子量，并且片层之间能形成可流动的水分子，其的结构；而环糊精具有外亲水内疏水的特点。当稀土改性的硅胶微球，钠基蒙脱石，以及环糊精溶于纯水当中，稀土改性的硅胶微球在稀土金属离子的极性作用下，与钠基蒙脱石的阳离子进行交换，并在片层结构当中排布形成多层骨架结构，在加热和保温过程中，稀土改性的硅胶微球将与环糊精进行键合，使环糊精衍生化于改性硅胶载体，最终形成固定相。在固定相的使用过程中，由于环糊精具有外亲水内疏水的特点，环糊精亲水的外表面将键合在硅胶微球上，环糊精疏水的内部空腔将其中吸引力较高的对映体的进行吸引和包结，而另一对映体由于吸引力较差而被液相带走，而实现手性药物的拆分。由于稀土原元素配位数的可变形，使得它们具有剩余的原子价，成键能力较弱，使得稀土金属离子与环糊精，以及羧基与环糊精的成键容易脱附。包结有对映体的环糊精的可以通过脱附从固定相分离，使固定相可多次重用。稀土金属离子也使得硅胶微球在钠基蒙脱石的片层中形成多层骨架结构，使得对映体可以在片层中流动过程更好的与环糊精进行充分键合。采用本专利技术技术，具备如下显著效果：(1)通过稀土化合物对硅胶的改性，可提高环糊精在硅胶微球上的键合量，增加键合单位密度，提高手性药物的拆分效率。(2)通过稀土化合物对硅胶的改性，并配合钠基蒙脱石的片层结构，形成多片层的允许液相流通的结构，使得对映体能更加充分的结合，使外消旋体能完整被分离出左旋体和右旋体，使色谱法处理后的分离的对映体纯度更高，药性更加稳定，降低对映体杂质，提升药物的安全性。(3)由于键合数量增加和新型多层骨架结构，对映异构体分离后，液相部分和固定相部分都有良好的纯度，可不同的对映体可根据其特性分别应用，极大增加分离的整体效率。(4)由于稀土化合物成键能力较弱，对映体的环糊精的可以通过脱附从固定相分离，使固定相可多次重用，提高固定相的使用效率，降低对映体分离的成本，增加对映体单体的生产效率。(5)不仅制备过程简单，而且摒弃使用有机化学试剂，工艺过程完全绿色环保，对环境极为友好。具体实施方式为了使本
的人员更好地理解本专利技术方案，下面结合实施例对本专利技术做清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。【实施例1】一种手性药物分离用新型手性固定相及其制备方法，其特征在于：由下列质量份数的原料组分按照如下步骤制备：(1)首先将0.1份Ce(NO3)3完全溶于100份纯水中，再加入10份硅胶(颗粒直径为3μm，孔径为10nm)并浸渍24h；然后进行过滤并充分用纯水洗涤，之后将收集得到的滤饼在150℃下高温焙烧60min，即制得稀土改性硅胶；(2)其次先将5份钠基蒙脱石完全溶于500份纯水中，再加入50份α-环糊精并充分搅拌均匀，然后加入(1)所制备的稀土改性硅胶；之后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性固定相制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：/nS1，将0.1～0.5质量份的稀土化合物完全溶于80～120质量份的纯水，再加入8～10质量份的硅胶并浸渍22～26小时，然后进行过滤并充分用纯水洗涤，之后将收集得到的滤饼在150～180℃焙烧60～90分钟，以制得稀土改性硅胶；/nS2，将5～10质量份的蒙脱石完全溶于450～550质量份的纯水，再加入45～50质量份的环糊精并充分搅拌均匀，然后再加入10～15质量份的步骤S1制备的稀土改性硅胶，之后加热至60～90℃并保温1～4小时，停止加热后降至室温出料，之后将收集得到的滤饼在50～80℃下充分干燥，取出后充分研磨，以制得手性固定相。/n

【技术特征摘要】
1.一种手性固定相制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1，将0.1～0.5质量份的稀土化合物完全溶于80～120质量份的纯水，再加入8～10质量份的硅胶并浸渍22～26小时，然后进行过滤并充分用纯水洗涤，之后将收集得到的滤饼在150～180℃焙烧60～90分钟，以制得稀土改性硅胶；
S2，将5～10质量份的蒙脱石完全溶于450～550质量份的纯水，再加入45～50质量份的环糊精并充分搅拌均匀，然后再加入10～15质量份的步骤S1制备的稀土改性硅胶，之后加热至60～90℃并保温1～4小时，停止加热后降至室温出料，之后将收集得到的滤饼在50～80℃下充分干燥，取出后充分研磨，以制得手性固定相。


2.根据权利要求1所述手性固定相制备方法，其特征在于，所述稀土化合物为Ce(...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩淑琴，
申请(专利权)人：中山职业技术学院，
类型：发明
国别省市：广东;44