离子电渗微针装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及用于透皮药物递送系统(TDDS)的医疗药物装置，包括新的离子电渗聚合物微针装置及其在给药中的用途。

Micro needle device of ion electroosmosis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】离子电渗微针装置
本专利技术处于医疗药物装置的领域，并且涉及透皮药物递送系统(TDDS)。本专利技术提供一种新的离子电渗微针装置及其在经由透皮递送药物的给药中用于预防和治疗的用途。
技术介绍
生物和药物产品的口服给药受限于胃肠道或肝脏中差的药物吸收和/或首过效应代谢。最常见的替代方式是通过皮下/肌肉内注射或静脉输注给药。然而，使用皮下注射针具有若干缺点，包括与注射有关的疼痛，需要受过训练的人员来给药，药物成本和无菌性。另一个缺点是这些给药途径(静脉输注除外)会导致血浆中药物浓度的波动，这可导致毒性作用或无效的治疗。例如，琥珀酸舒马曲坦或舒马曲坦作为一种非常有吸引力的活性药物成分(API)，被认为是处方抗偏头痛治疗的黄金标准。目前，舒马曲坦以几种剂型递送，包括鼻内和口服，还有皮下和离子电渗。但是，每种方法都有其自身的局限性，这可能会极大地降低患者遵从治疗的意愿。例如，当个人已经因偏头痛而无行为能力时，则难以进行皮下注射来给药。口服片剂和鼻喷雾剂通常具有低生物利用度，分别不超过15％和14％，并且有可能伴有恶心和呕吐的副作用。一种有吸引力的微创替代方法可以是使用透皮系统(TDDS)，即所谓的透皮贴剂，该贴剂能够自我给药并允许以受控且仍可靠的速率通过皮肤递送药物。由于皮肤的强表皮屏障，透皮技术目前仅限于亲脂性小分子的API。几种物理和化学渗透方法如化学增强剂、离子电渗或微针已被研究以提高通过皮肤的扩散和药物吸收。这些方法的主要目的在于破坏皮肤角质层的脂质双层结构，以增加渗透性并促进药物的系统吸收。这些方法在实验室研究中显示出了希望，但获得的临床和商业成功有限。微针(MN)被开发为微创的透皮系统，并且有望也通过皮肤递送大分子或亲水性化合物的API。这样的微针可有效地绕过角质层和表皮并越过其以实现在下层真皮中的药物系统吸收。它们通常设计有微尺寸针的阵列，用于利用微米尺寸的“孔”刺穿表皮，并生成通道以用于使药物直接流入富含毛细血管的下层真皮中，并提供药物的即时系统循环。各个微针的设计高度约为50-900μm并且表面密度约为2000针/cm2或更少。这些尺寸允许针刺穿并渗透角质层和真皮，但不延伸到神经纤维和血管。已知的微针由诸如硅、金属或聚合物的材料制造，并且以诸如圆锥体、角锥体或圆柱体的几何形状形成，并且以圆形、三角形或正方形的阵列布置。目前，五种不同类型的微针阵列(MN)正在开发中：固体MN、包覆MN、可溶解MN、中空MN和水凝胶MN。例如，使用中空MN的流感疫苗接种目前在临床上广泛使用。溶解性微针(DMN)由水溶性生物可降解聚合物制成，该聚合物将API掺入微针阵列内。所述针被插入表皮，它们在该处在数分钟内溶解，将API释放到皮肤和真皮层中，以快速分配到体液中。在使用后，不会残留任何尖的医疗废物需要处置。已经表明，在该过程中产生的皮肤刺穿是无痛的并且在3天内愈合。离子电渗和微针技术的结合已被证明可以提高大分子通过皮肤的吸收，同时调节药物的递送速率。离子电渗是通过施加局部电流将带电粒子通过皮肤引入到体内的技术。与单独使用微针或离子电渗相比，利用加载有大分子(例如牛胰岛素)的聚(甲基乙烯基醚-马来酸)(PMVE/Ma)微针的体外实验表明通过猪皮肤的递送有所增加(Garland，MartinJ.，等人，“DissolvingPolymericMicroneedleArraysforElectricallyAssistedTransdermalDrugDelivery.”J.ofControlledRelease159(2012)，52-59)。使用与离子电渗结合的麦芽糖微针在无毛鼠上进行的体外研究显示出，甲氨蝶呤的递送量增加了25倍(Vemulapalli，V.等人，“Synergisticeffectofiontophoresisandsolublemicroneedlesfortransdermaldeliveryofmethotrexate.”J.PharmPharmacol.60(2008)，27-33)。不过，这些组合的技术是有限的，并且仅适用于基础研究的规模。US7,226,439描述了一种微针装置，其使用中空微针以用于通过在微针上方压制包含药物的储器来跨生物组织递送药物。US7,437,189B2描述了一种离子电渗装置，其能够使用低电流或电压条件将高分子量的可电离药物递送至活体。US2009/0082713A1描述了一种方法，其中使用微针装置将皮肤微穿孔，然后在微穿孔之后，使用离子电渗通过经微穿孔的皮肤施用肽分子。
技术实现思路
提供了一种新的离子电渗聚合物微针阵列装置，用于通过皮肤透皮递送生物大分子或药物大分子。该微针阵列由包含封装的分子的溶解性生物可降解的可溶性聚合物溶液组成。该装置将消除任何一种技术固有的缺陷。例如，微针系统在患者收到治疗效果之前具有固有的滞后时间。通过离子电渗施加电流会增加药物扩散以减少滞后效应。然后可以调节电流以对患者产生持续的治疗剂量。此外，该离子电渗装置所需的电流量得以减少。微针穿透角质层屏障，减少了迫使药物分子进入真皮层所需的总电能。这以较小的电池需求来减小离子电渗装置的尺寸，这潜在地导致更有效和更长的处理能力。在第一方面中，提供用于通过皮肤递送大分子化合物(API)的聚合物微针阵列，其具有多个微尺度的且固体的微针。根据本专利技术，该微针由干燥的聚合物构成。干燥之前的液体聚合物组合物包含：作为粘结剂的水溶性聚合物，其量为15-40％重量，优选为20-30％重量；润湿剂/软化剂，其量为小于2％重量，优选0.5-1.5％重量，最优选约1％重量；和表面活性剂，其量为小于2％重量，优选0.05-1.0％重量，最优选约0.1％重量；以及封装在其中的大分子化合物(API)，其量为1-15％重量，优选为5-10％重量。在与此相关的第二方面中，提供主动(active)透皮贴剂(patch)装置，特别是微离子电渗装置，用于通过患者皮肤递送大分子化合物(API)。根据本专利技术，该装置包括：具有可控电流源的电源电连接至该电源的第一皮肤电极即阴极，以及电连接至该电源的第二皮肤电极即阳极，该第二皮肤电极即阳极包括如本文所述的本专利技术的聚合物微针阵列。第三方面是用于制备如本文所述的本专利技术的聚合物微针阵列的方法。本专利技术的方法包括以下步骤：(a)在水中溶解：作为粘结剂的水溶性聚合物，优选地其量为15-40％重量，更优选为20-30％重量；润湿剂/软化剂，优选地其量为小于2％重量或0.5-1.5％重量，最优选约1％重量，和表面活性剂，优选地其量为小于2％重量或0.05-1.0％重量，最优选约0.1％重量，和大分子化合物(API)，优选地其量为1-15％重量，更优选为5-10％重量，以制备液体聚合物组合物；其中％重量是相对于干燥前的该液体聚合物组合物给出的；(b)在具有待产生的微阵列的阴性形本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通过皮肤递送大分子化合物(API)的聚合物微针阵列，其具有多个微尺度的且固体的微针，该微针由干燥的聚合物组合物构成，该组合物包含：/n15-40％重量的作为粘结剂的水溶性聚合物，/n小于2％重量的润湿剂/软化剂，和/n小于2％重量的表面活性剂；/n以及/n封装在其中的1-15％重量的大分子化合物(API)，/n其中该％重量相对于干燥前的液体聚合物组合物给出。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170912 US 62/557,4731.通过皮肤递送大分子化合物(API)的聚合物微针阵列，其具有多个微尺度的且固体的微针，该微针由干燥的聚合物组合物构成，该组合物包含：
15-40％重量的作为粘结剂的水溶性聚合物，
小于2％重量的润湿剂/软化剂，和
小于2％重量的表面活性剂；
以及
封装在其中的1-15％重量的大分子化合物(API)，
其中该％重量相对于干燥前的液体聚合物组合物给出。


2.权利要求1的微针阵列，其中该水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。


3.权利要求2的微针阵列，其中该水溶性聚合物是具有约40,000的平均分子量(Mw)的中等粘度PVP。


4.前述权利要求任一项的微针阵列，其中该润湿剂和软化剂是甘油。


5.前述权利要求任一项的微针阵列，其中该表面活性剂是聚山梨酯80。


6.前述权利要求任一项的微针阵列，其中该大分子化合物(API)是亲水的。


7.前述权利要求任一项的微针阵列，其中该大分子化合物(API)是舒马曲坦或琥珀酸舒马曲坦。


8.前述权利要求任一项的微针阵列，其中该水溶性聚合物在干燥前的该液体聚合物组合物中以20-30％重量的量存在。


9.前述权利要求任一项的微针阵列，其中该润湿剂和软化剂在干燥前的该液体聚合物组合物中以0.5-1.5％重量的量存在。


10.前述权利要求任一项的微针阵列，其中该表面活性剂在干燥前的该液体聚合物组合物中以0.05-1.0％重量的量存在。


11.前述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·罗恩南德，L·西蒙，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，新泽西理工学院，
类型：发明
国别省市：德国;DE