劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物制造技术

本文公开了耐酒精口服药物组合物和剂型，其在酒精的存在下表现出降低的药物释放。所述组合物包含底物，所述底物包含劳拉西泮的控释制剂和包围所述底物的耐酒精包衣。

Lorazepam alcohol resistant oral pharmaceutical composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物
本文描述了劳拉西泮的耐酒精控释口服药物组合物，其在酒精的存在下表现出降低的药物释放。
技术介绍
当与酒精一起摄取时，多种药物具有有害影响。另外，一些控释制剂易于通过使用酒精而滥用，从而改变控释药物的递送特征以实现更快速的释放。故意或无意篡改口服药物制剂会导致非常大剂量药物快速递送，这可能与严重且危及生命的副作用有关，包括呼吸抑制、呼吸衰竭、镇静、心血管衰竭、昏迷和死亡。已经开发了各种方法来防止控释制剂的酒精干预或酒精滥用，但是仍然需要劳拉西泮的耐酒精口服药物剂型。
技术实现思路
在一个方面，本文提供一种耐酒精口服药物组合物，包含：包衣底物，所述包衣底物包含有包含被耐酒精包衣包围的劳拉西泮的控释制剂的底物。在一些实施例中，当通过根据USP<711>在包含40％乙醇和0.1NHCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从未包衣底物释放的劳拉西泮的量相比，从包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少、50％或更少、25％或更少、10％或更少或1％或更少。在一些实施例中，耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性聚合多糖、聚合醚、聚合醇、聚合羧酸、聚合羧酸酯和聚合羧酸醇。在一些实施例中，耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性卡波姆、聚环氧乙烷聚合物、黄原胶和藻酸盐。在一些实施例中，耐酒精包衣包含羧甲基纤维素钠。在一些实施例中，耐酒精包衣包含黄原胶。在一些实施例中，耐酒精包衣与包衣底物的底物的重量:重量比为至少1:10、1:10至3:1、1:10至1:1，或其间的任何比例。在一些实施例中，当通过根据USP<711>在0.1NHCl水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有耐酒精包衣的相应底物释放的劳拉西泮的量相比，从所述包衣底物释放的劳拉西泮的量为±50％或更少、±40％或更少、±30％或更少、±25％或更少、±20％或更少、±10％或更少、±5％或更少、或±1％或更少。在一些实施例中，劳拉西泮与酒精的伴随摄取与临床风险相关。在一些实施例中，底物为选自由颗粒、微粒、丸粒和珠粒组成的组中的形式。在一些实施例中，底物为选自由片剂和胶囊剂组成的组中的形式。在一些实施例中，底物包含劳拉西泮的控释制剂。在一些实施例中，组合物或剂型还包括劳拉西泮的速释制剂，其可选地可以是具有耐酒精包衣的底物。在一些实施例中，控释制剂是延迟释放制剂、缓释制剂或延迟缓释制剂。在一些实施例中，包衣底物包含设置在底物和耐酒精包衣之间的延迟释放包衣。在一些实施例中，包衣底物包含设置在底物和延迟释放包衣之间的耐酒精包衣。在一些实施例中，将包衣底物配制成片剂或填充到胶囊壳中，其中片剂或胶囊壳可选地被耐酒精包衣包围。在一些实施例式中，底物为被耐酒精包衣包围的片剂或胶囊剂形式。在一些实施例中，包衣底物包含在小药囊包装内。在另一方面，本文提供劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物，包含：(A)包衣的缓释珠粒，其包含：(i)包含由耐酒精包衣包围的劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，其中所述耐酒精包衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性；以及(B)包衣的延迟缓释珠粒，其包含：(i)包含劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，(ii)包围珠粒的肠溶衣，以及(iii)包围珠粒的耐酒精包衣，其中所述耐酒精衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性，并且其中所述耐酒精包衣可以在所述肠溶衣内部或外部。在另一方面，本文提供劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物，包含：(A)缓释珠粒，其包含劳拉西泮的缓释制剂；以及(B)延迟缓释珠粒，其包含：(i)包含劳拉西泮的缓释制剂的珠粒，(ii)包围被配制成胶囊剂或片剂的珠粒的肠溶衣，其中所述胶囊剂或片剂被耐酒精包衣包围，其中所述耐酒精包衣在乙醇中的溶解性低于在水中的溶解性，并且其中所述耐酒精包衣可以在肠溶衣内部或外部。在另一方面，本文提供降低伴随摄取劳拉西泮和酒精的风险的方法，包含向有此需要的受试者给药如本文所述的劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物。在另一方面，本文提供抑制劳拉西泮从口服药物组合物中的酒精提取的方法，包含制备本文所述的劳拉西泮的耐酒精口服药物组合物。附图说明图1示出如本文所述的耐酒精口服药物剂型的非限制性示例。如图所示，在一些实施例中，本文所述的耐酒精口服药物剂型为片剂或胶囊剂(100)的形式，其包含有包含活性剂(“API”)(例如劳拉西泮)的颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)，其中各个颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)具有可选的耐酒精包衣(12)。附加地或可替代地，在一些实施理中，片剂或胶囊剂具有耐酒精包衣(102)。如图所示，剂型可包括控释制剂和可选的速释制剂，这取决于颗粒、微粒、丸粒、珠粒等(10)的组成，颗粒、微粒、丸粒、珠粒等上提供的任何其它包衣，任何片剂或胶囊基质(104)的组成，和/或在片剂或胶囊剂(100)上提供的任何其它包衣。图2示出示例3中所述的溶出测试的结果；图3示出示例3中所述的溶出测试的结果，并且报告相对于未包衣底物，本文所述的耐酒精包衣组合物的药物释放。具体实施方式本文描述了在酒精的存在下表现出降低的药物释放的耐酒精口服药物组合物和剂型。广义上讲，所述组合物包含底物，所述底物包含用耐酒精包衣包衣的控释劳拉西泮制剂。在具体的实施例中，当例如根据USP<711>通过在包含40％乙醇和0.1NHCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与在存在酒精的情况下从未包衣底物释放的劳拉西泮的量相比，在存在酒精的情况下从包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少。在下文中描述了各种实施例。应当注意的是，具体实施例并不是在本文中描述的本专利技术的详尽描述，并且不限制本专利技术的更广泛的方面。此外，尽管可以特定的组合或配置来讨论各个方面，但是应当理解，可以与本文描述的其它方面进行任何置换或以与本文描述的其它方面的任何组合来使用任何方面。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给出的含义：在描述元件的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)术语“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”和类似指称物的使用应解释为涵盖单数形式和单数形式，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除本文中另外指出，否则本文中数值范围的记载仅旨在用作单独指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值都被并入说明书中，如同其在本文中被单独记载一样。任何和所有示例和示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅是示例性的，而非限制性的。如本文中所使用的，“约”将被本领域普通技术人员理解并且将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如果存在对本领域普通技术人员不清楚的该术语的使用，则在给定其使用的上下文的情况下，“约”将意指特定术语的至多加减10％。除非本文另外指出或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种劳拉西泮的耐酒精控释口服药物组合物，包含：包衣底物，所述包衣底物包含有包含被耐酒精包衣包围的劳拉西泮的控释制剂的底物，其中当通过根据USP<711>在包含40％乙醇和0.1N HCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从未包衣底物释放的劳拉西泮的量相比，从所述包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171101 US 62/580,3211.一种劳拉西泮的耐酒精控释口服药物组合物，包含：包衣底物，所述包衣底物包含有包含被耐酒精包衣包围的劳拉西泮的控释制剂的底物，其中当通过根据USP<711>在包含40％乙醇和0.1NHCl溶液的酸性乙醇水溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从未包衣底物释放的劳拉西泮的量相比，从所述包衣底物释放的劳拉西泮的量为75％或更少。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性聚合多糖、聚合醚、聚合醇、聚合羧酸、聚合羧酸酯和聚合羧酸醇。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含一种或多种选自由以下组成的组中的乙醇不溶性组分：乙醇不溶性卡波姆、聚环氧乙烷聚合物、黄原胶和藻酸盐。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含羧甲基纤维素钠。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣包含黄原胶。


6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述包衣底物的底物的重量:重量比为至少1:10。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述底物的所述重量:重量比为1:10至3:1。


8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述底物的所述重量:重量比为1:10至1:1。


9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述耐酒精包衣与所述底物的所述重量:重量比选自由以下组成的组：至少1:10、至少1.5:10、至少2:10、至少2.5:10、至少3:10、至少3.5:10、至少4:10、至少4.5:10、至少5:10、至少5.5:10、至少6:10、至少6.5:10、至少7:10、至少7.5:10、至少8:10、至少8.5:10、至少9:10、至少9.5:10和至少1:1。


10.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1NHCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于50％。


11.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1NHCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于40％。


12.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1NHCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于25％。


13.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含40％乙醇和0.1NHCl溶液的酸性乙醇溶液中在37.0±0.5℃下并以100rpm进行2小时的溶出测试来测量时，与从不具有所述耐酒精包衣的相应底物释放的所述劳拉西泮的量相比，在酒精的存在下所述包衣底物释放的劳拉西泮的重量少于10％。


14.根据权利要求1所述的组合物，其中当通过在包含4...

【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯·萨特尔，迈克尔·瓦肯，
申请(专利权)人：埃奇蒙特医药信托有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US