一种米诺膦酸二聚体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种米诺膦酸二聚体的合成方法，包括如下步骤：步骤一，制备中间反应物C：首先，利用化合物A经反应得到化合物B；利用化合物B经反应后得到中间反应物C；步骤二，制备米诺膦酸二聚体：将化合物(I)溶解后加入氯化亚砜，反应后得到中间体(II)；将中间体(II)溶解后加入亚磷酸三甲酯进行反应，得到中间体(Ⅲ)；将中间体(Ⅲ)溶解后加入中间反应物C，反应后得到中间体(Ⅳ)；将中间体(Ⅳ)溶解后，经缩合反应得到中间体(Ⅴ)；向中间体(Ⅴ)中加入碱性物质进行反应，反应后得到米诺膦酸二聚体(Ⅵ)。该合成方法工艺路线短，反应条件温和，产品收率高，且所得的米诺膦酸二聚体稳定性好。

A synthesis method of minophosphonic acid dimer

【技术实现步骤摘要】
一种米诺膦酸二聚体的合成方法
本专利技术涉及化学品制备
，具体涉及一种米诺膦酸二聚体的合成方法。
技术介绍
米诺膦酸(minodronicacid)，化学名为1-羟基-2-[(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)]亚乙基-1,1-双磷酸，是一种二碳磷酸盐化合物。米诺膦酸可用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症。米诺膦酸类药物通过影响松质骨向皮质骨转变和骨质量而起效，可有效地抑制破骨细胞的骨吸收功能，使骨代谢循环减退，从而起到治疗骨质疏松症的效果。米诺膦酸类药物抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠(disodiumincadronate)、阿仑膦酸钠(alendronate)和帕米膦酸二钠(disodiumpamidronate)的2、10和100倍，相比同类的二磷酸盐，其给药量小，提高了患者的顺从性和减少了二磷酸盐常见的胃肠不适，具有不良反应小，疗效显著等优势。现有技术一般都是通过合成工艺合成米诺膦酸单体或米诺膦酸水合物；但是，米诺膦酸单体或米诺膦酸水合物稳定性差；此外，现有的合成工艺较复杂，反应条件苛刻，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤一，制备中间反应物C/n1a、在冰水浴下，向化合物A中加入氨水，反应后进行浓缩，得到化合物B；/n1b、在氮气保护下，在化合物B中加入六甲基二硅氮烷，反应后进行浓缩，得到中间反应物C；/n该步骤一的反应过程为：/n

【技术特征摘要】
1.一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，制备中间反应物C
1a、在冰水浴下，向化合物A中加入氨水，反应后进行浓缩，得到化合物B；
1b、在氮气保护下，在化合物B中加入六甲基二硅氮烷，反应后进行浓缩，得到中间反应物C；
该步骤一的反应过程为：



步骤二，制备米诺膦酸二聚体
2a，将化合物(I)溶于四氢呋喃中，然后向溶液中加入氯化亚砜，再加入催化剂，反应后进行浓缩，得到中间体(II)；
2b，将得到的中间体(II)溶解于二氯甲烷中，再加入亚磷酸三甲酯进行反应，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(Ⅲ)；
2c，将得到的中间体(Ⅲ)溶解于二氯甲烷中，再加入步骤一得到的中间反应物C，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(Ⅳ)；
2d，将得到的中间体(Ⅳ)溶于DMF中，加入三乙醇胺、缩合剂、缩合活化剂、缩合催化剂，进行缩合反应，反应后，向反应后体系中加入硅胶，拌样，然后上样至硅胶柱中进行层析，分离出中间体(Ⅴ)；
2e，将中间体(Ⅴ)溶于甲醇和水的混合体系中，再加入碱性物质进行反应，反应后，加入酸调节pH，然后冻干，得到米诺膦酸二聚体(Ⅵ)；





2.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤1a中，浓缩后，对浓缩后的产物再用甲苯带水三次，得到化合物B。


3.根据权利要求1所述的一种米诺膦酸二聚体的合成方法，其特征在于，步骤1b中，化合物B与六甲基二硅氮烷的摩尔比为1～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢建新，
申请(专利权)人：江苏笃诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32