一种选择性孕酮受体调节剂的晶体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物(I)的晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备含孕酮受体调节剂和治疗子宫肌瘤和/或子宫内膜异位药物制剂中的用途。本发明专利技术提供的化合物(I)的晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Crystal and preparation of a selective progesterone receptor modulator

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种选择性孕酮受体调节剂的晶型及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域。具体而言，涉及一种选择性孕酮受体调节剂的晶型及其制备方法。
技术介绍
子宫肌瘤是女性中最常见的良性肿瘤，手术后复发率约为40％。子宫内膜异位症是育龄妇女的常见病，在女性中发病率逐年上升。目前，有效的药物只能用于短期服用和治疗，长期用药会有全身性不良反应。选择性孕酮受体调节剂为一类较新的孕酮受体的配体，与孕酮受体结合后，在体内可表现出部分孕酮激动和拮抗活性，具有高度的受体和靶向选择性特异性，能有效缓解子宫肌瘤临床症状，缩小子宫肌瘤体积，但不会影响卵巢雌激素分泌，本身无雄激素活性，因此长期使用无男性化、骨质疏松及增加心血管患病等不良反应。由拜耳公司研发的BAY-1002670(Vilaprisan)是一种小分子选择性孕酮受体调节剂。BAY-1002670有望成为第一个可用来长期口服治疗子宫肌瘤的药物。此外，研究表明，BAY-1002670也可作为潜在治疗子宫内膜异位的候选药物。BAY-1002670的化学名称为：(11β，17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(以下称为“化合物(I)”)，其结构式如下：晶型是化合物分子在晶格中的排列不同而形成的不同固体形态，药物多晶型是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是对一些难溶性口服固体或半固体药物，晶型的影响会更大。因此，在研制固体口服制剂时，对晶型的研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。药物晶型是药物研究、检测和监管的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。现有技术CN102482317A公开了BAY-1002670的制备方法，本专利技术人根据CN102482317A公开的化合物(I)的制备方法，得到无定形的BAY-1002670。无定形物质中分子属无序排列，故处于热力学的不稳定状态。专利技术人在研究中发现，BAY-1002670的无定形在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度和60℃/75％相对湿度条件下不稳定。另外，无定形的制备通常是一个快速的动力学固体析出的过程。研究中发现，无定形残留溶剂显著超标，且其颗粒属性很难通过工艺进行控制，使之在药物的实际应用中面临一定挑战。因此，有必要寻找BAY-1002670的晶体形态进行药物开发。目前尚无BAY-1002670的晶型信息公开。为克服现有技术的缺点，本申请的专利技术人意外发现了性能优异的BAY-1002670的晶型CS2和晶型CS4，其在稳定性、熔点、溶解度、体内外溶出、引湿性、生物有效性、黏附性、可压性、流动性以及加工性能、提纯作用、制剂生产等方面中的至少一方面上存在优势，特别是物理、化学稳定性好，不易降解，粒径较小，粒度分布均匀，引湿性低且溶剂残留量低，为含BAY-1002670的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供BAY-1002670的晶型及其制备方法和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供BAY-1002670的晶型CS2(以下称作“晶型CS2”)。一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°处有特征峰。进一步的，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.4°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.4°±0.2°中的3处有特征峰。进一步的，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为11.8°±0.2°、15.0°±0.2°、25.1°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为11.8°±0.2°、15.0°±0.2°、25.1°±0.2°中的3处有特征峰。另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.4°±0.2°、11.8°±0.2°、15.0°±0.2°、25.1°±0.2°、14.5°±0.2°、16.9°±0.2°、17.3°±0.2°、18.5°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处、或11处、或12处、或13处有特征峰。非限制性地，在本专利技术的一个具体实施方案中，晶型CS2的X射线粉末衍射谱图如附图1所示。非限制性地，在本专利技术的一个具体实施方案中，晶型CS2单晶的晶胞参数基本上如下表所示：根据本专利技术的目的，本专利技术还提供晶型CS2的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将BAY-1002670原料置于酮类溶剂和水的混合溶剂中，搅拌得到；或(2)将BAY-1002670溶解于醇类溶剂、酯类溶剂或酮类溶剂体系中，后置于含有水气氛的密闭环境中，通过气液渗透得到；或(3)将BAY-1002670溶解于酮类溶剂体系中，后置于含有正庚烷气氛中，通过气液渗透得到。进一步的，方法(1)中所述酮类溶剂优选为丙酮。进一步的，方法(2)中所述醇类溶剂优选为甲醇，所述酯类溶剂优选为乙酸乙酯，所述酮类溶剂优选为丁酮。进一步的，方法(3)中所述酮类溶剂优选为甲基异丁基酮。根据本专利技术的目的，本专利技术还提供BAY-1002670的晶型CS4(以下称作“晶型CS4”)。一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、14.1°±0.2°处有特征峰。进一步的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为18.9°±0.2°、21.5°±0.2°、10.1°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为18.9°±0.2°、21.5°±0.2°、10.1°±0.2°中的3处有特征峰。进一步的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.2°±0.2°、23.5°±0.2°、17.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.2°±0.2°、23.5°±0.2°、17.9°±0.2°中的3处有特征峰。另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS4的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、14.1°±0.2°、18.9°±0.2°、21.5°±0.2°、10.1°±0.2°、13.2°±0.2°、23.5°±0.2°、17.9°±0.2°、19.6°±0.2°、19.8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种BAY-1002670的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kа辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°处有特征峰。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171026 CN 2017110220410;20180126 CN 201810078734一种BAY-1002670的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kа辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为4.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°处有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CS2，其特征还在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.4°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CS2，其特征还在于，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为11.8°±0.2°、15.0°±0.2°、25.1°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。


根据权利要求1-3任意一项所述的晶型CS2，其特征在于，所述晶型CS2为单斜晶系，C2空间群，其晶轴：
晶面间夹角：α＝90°，β＝98.346(3)°，γ＝90°。



一种权利要求1所述的BAY-1002670晶型CS2的制备方法，其特征在于，所述方法为：
(1)将BAY-1002670原料置于酮类溶剂和水的混合溶剂中，搅拌得到；或
(2)将BAY-1002670原料溶解于醇类溶剂、酯类溶剂或酮类溶剂体系中，后置于含有水气氛的密闭环境中，通过气液渗透得到；或
(3)将BAY-1002670溶解于酮类溶剂体系中，后置于含有正庚烷气氛的密闭环境中，通过气液渗透得到。


根据权利要求5所述的制备方法，方法(1)中所述酮类溶剂为丙酮；方法(2)中所述醇类溶剂为甲醇，所述酯类溶剂为乙酸乙酯，所述酮类溶剂为丁酮；方法(3)中所述酮类溶剂为甲基异丁基酮。


一种BAY-1002670的晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，张婧，张晓宇，刘凯，
申请(专利权)人：苏州科睿思制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32