一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂，所述的恩杂鲁胺化合物为恩杂鲁胺二水合物，分子式为C

An enzalutamide compound and its pharmaceutical composition preparation

【技术实现步骤摘要】
一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂
本专利技术属于医药
，涉及一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂。
技术介绍
恩杂鲁胺(enzalutamide)化合物化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。恩杂鲁胺是雄激素受体拮抗剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。恩杂鲁胺适用于有转移的去势耐受的既往曾接受多西他赛治疗的前列腺癌患者，恩杂鲁胺由安斯泰来(Astellas)公司开发，于2012年经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌，目前推广的剂型为口服固体剂型。恩杂鲁胺是一种低溶解低渗透的药物，中国申请：201880028051.1原研厂家安斯泰来公司公开的恩杂鲁胺在水中的溶解度仅为2μg/ml，中国申请：201380075784.8公开的一种非晶形态的恩杂鲁胺在水中的溶解度也仅为7.85μg/ml，安斯泰来公司开发的恩杂鲁胺软胶囊为保证生物利用度，采用将恩杂鲁胺溶于一种高分子材料辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中。但是按此方法生产的制剂溶出度不高，其生物利用度也低，进入人体后均容易析出结晶，且恩杂鲁胺和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的稳定性均较差，原研制剂采用了加入BHT和BHA的复合抗氧剂以提高其稳定性，但这两种抗氧剂在临床上安全性较差，且软胶囊制备工艺复杂，成本较高，为了解决恩杂鲁胺溶出度低、生物利用度低的缺点，现有技术往往都采用较复杂的药物制剂技术来加以解决，例如：中国申请201880028051.1利用恩杂鲁胺和聚乙烯醇制备固体分散体系制剂、中国申请201510251067.7利用恩杂鲁胺和复杂工艺制备软胶囊、中国申请201510429742.0利用聚合物载体制备分散体系的恩杂鲁胺制剂等，上述制剂技术的使用虽然能达到一定的效果，但是效果有限，同时制剂工艺较为复杂，成本较高。中国申请201610601509.0制备得到一种恩杂鲁胺半水合物，虽然稳定性、纯度有所提高，但是溶出度相对于现有技术没有改善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种恩杂鲁胺化合物及其制备方法，该化合物具有较好的稳定性及溶解性、较低的吸湿性，方便药物制剂的制备；同时提供一种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单恩杂鲁胺制剂。本专利技术解决上述技术问题所采用的方案是：一种恩杂鲁胺化合物，所述恩杂鲁胺化合物为恩杂鲁胺二水合物，其分子式为C21H16F4N4O2S·2H2O。本专利技术的另一个目的是提供上述的恩杂鲁胺化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至45℃～50℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g：5ml，乙腈和水的体积比为7：3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至8℃～10℃，以40-60ml/min的速度缓慢加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液12～14倍的乙醇，冷却到2～4℃，恒温4～6小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；(3)将结晶过60-80目筛后摊平，厚度不超过2mm，置于20～25℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中48～60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种恩杂鲁胺药物组合物制剂，含有上述的恩杂鲁胺化合物。进一步地，所述的恩杂鲁胺药物组合物制剂还含有酒石酸钠和木糖醇。进一步地，所述的恩杂鲁胺药物组合物制剂每1000个制剂单位，恩杂鲁胺化合物(以无水物计)用量为40g，酒石酸钠的用量为100g，木糖醇的用量为255g。进一步地，上述恩杂鲁胺药物组合物制剂为胶囊剂。进一步地，上述恩杂鲁胺药物组合胶囊剂的规格为40mg。本专利技术的另一个目的是提供上述恩杂鲁胺药物组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将恩杂鲁胺化合物或者恩杂鲁胺化合物与酒石酸钠、木糖醇预先经60℃干燥，过80目筛；(2)取配方量的各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定装量，上机装填入胶囊壳，检验，包装，即得。为了解决溶出度低、生物利用度低的缺点采用以上方法制备所得的恩杂鲁胺二水合物具有较好的水溶解性，一般情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度顺序为水合物＜无水物＜有机溶剂化物，出人意料的本专利技术制备的恩杂鲁胺二水合物比恩杂鲁胺无水化合物有更好的溶解性，同时具备较好的稳定性，和恩杂鲁胺具备相同的药物活性。本申请通过控制乙腈和水的比例、温度、过筛的目数、恒温恒湿的温湿度、升温的速度，得到了恩杂鲁胺二水合物，这些因素对于二水化合物的形成有重要的影响。采用酒石酸钠、木糖醇作为恩杂鲁胺胶囊的辅料，该2个辅料的使用在增加恩杂鲁胺溶解度上起到了意想不到的效果，尤其是每40g恩杂鲁胺化合物中添加100g的酒石酸钠和255g的木糖醇这一特定配比的效果最佳。具体实施方式为更好的理解本专利技术，下面的实施例是对本专利技术的进一步说明，但本专利技术的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例1恩杂鲁胺二水合物的制备(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至45℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g:5ml，乙腈和水的体积比为7:3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至8℃，缓慢(40ml/min)加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液12倍的乙醇，冷却到2℃，恒温4小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；(3)将结晶过60目筛后摊平(厚度不超过2mm)置于20℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中48小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺二水合物。实施例2恩杂鲁胺二水合物的制备(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至50℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g:5ml，乙腈和水的体积比为7:3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至10℃，缓慢(60ml/min)加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液14倍的乙醇，冷却到4℃，恒温6小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；(3)将结晶过80目筛后摊平(厚度不超过2mm)置于25℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺二水合物。实施例3恩杂鲁胺二水合物的制备(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至48℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g:5ml，乙腈和水的体积比为7:3，得到溶液；(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至9℃，缓慢(50ml/min)加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液13倍的乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恩杂鲁胺化合物，其特征在于，所述恩杂鲁胺化合物为：恩杂鲁胺二水合物，其分子式为C

【技术特征摘要】
1.一种恩杂鲁胺化合物，其特征在于，所述恩杂鲁胺化合物为：恩杂鲁胺二水合物，其分子式为C21H16F4N4O2S·2H2O。


2.如权利要求1所述的恩杂鲁胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)恩杂鲁胺置于乙腈和水的混合溶液中，加热至45℃～50℃，搅拌溶解；其中恩杂鲁胺与乙腈和水混合溶液的重量体积比为1g：5ml，乙腈和水的体积比为7：3，得到溶液；
(2)将溶液过滤至结晶器中，降低温度至8℃～10℃，以40-60ml/min的速度缓慢加入体积为步骤(1)中乙腈和水混合溶液12～14倍的乙醇，冷却到2～4℃，恒温4～6小时，待结晶析出，过滤，得到结晶；
(3)将结晶过60-80目筛后摊平，厚度不超过2mm，置于20～25℃，湿度75～85％的恒温恒湿箱中48～60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得恩杂鲁胺化合物。


3.恩杂鲁胺药物组合物制剂，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李胜，胡汉昆，杨雨飞，高卫，林嫚婷，苏亚霞，龚，郭珊，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42