N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及N‑(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的N‑(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为Nav1.7抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

N - (substituted sulfonyl) benzamide derivatives and their preparation methods and medical applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及一种N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为Nav1.7抑制剂的用途。
技术介绍
电压门控性钠离子通道(Voltage-gated sodium channels，VGSC)的内向电流是中枢和外周神经元动作电位产生和传导的重要环节，而神经元兴奋性升高或对刺激的反应性增加是各种疼痛产生发展的重要机制。电压门控钠离子通道由α(260KDa)和β(33-36KDa)两种亚基构成，其中α为功能性亚基，是构成通道的核心亚基，β亚基对α亚基在膜上的定位及稳定性起辅助作用。每种α亚基约含1700-2000个氨基酸，由四个结构相似的跨膜结构与(DI-DIV)组成，每个结构域由六个跨膜的α螺旋片段(S1-S6)构成。在S5和S6之间含有高度保守的片段，控制通道的离子选择性和通透性。S1-S4片段含有带正电荷的精氨酸和赖氨酸残基，是通道的电压感受器，通过感受电压膜电位的变化调节通道开放，控制钠离子内流，从而调控神经元传递信号。不同的钠通道亚型在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 CN 2017109083130一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：
(i)环A选自单环杂环基；n为1、2、3、4、5或6；
R
2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-C(O)R
11、-C(O)OR
11或-NR
9C(O)R
10，其中所述的烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选地，R
2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R
2选自卤素；

(ii)环A选自螺杂环基或稠杂环基，其中所述的螺杂环基或稠杂环基与L
1相连接的原子为N原子；n为1、2、3、4、5、6、7或8；

R
2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-C(O)R
11、-C(O)OR
11或-NR
9C(O)R
10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；

L
1选自-(CR
aR
b)-或-C(＝O)-；

L
2选自-(CR
aR
b)-O-(CR
aR
b)-；

R
a和R
b各自独立地选自氢原子、烷基或卤素，优选为氢原子或烷基；更优选为R
a为烷基，R
b为氢原子；最优选为R
a选自甲基或乙基，R
b为氢原子；

R
1各自独立地选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-C(O)R
11、-C(O)OR
11或-NR
9C(O)R
10，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；

R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基或烷氧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；

R
7选自氢原子或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；优选为氢原子；

R
8选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR
9R
10，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR
9R
10、-C(O)NR
9R
10、-C(O)R
11、-C(O)OR
11或-NR
9C(O)R
10的取代基所取代；R
8优选为甲基、乙基、环丙基、叔丁基、

R
9、R
10和R
11各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR
12R
13、-C(O)NR
12R
13、-C(O)R
14、-C(O)OR
14或-NR
12C(O)R
13的取代基所取代；

或者，R
9和R
10与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)
p原子，并且4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR
12R
13、-C(O)NR
12R
13、-C(O)R
14、-C(O)OR
14或-NR
12C(O)R
13的取代基所取代；

R
12、R
13和R
14各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；

m为0、1、2、3、4或5；m优选为0、1或2；且
p为0、1或2。


根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：
R
a选自烷基；

R
1～R
8、L
2、m和n的定义如权利要求1中所述。



根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：



其中：
R
a选自烷基；

R
1～R
8、L
2、m和n的定义如权利要求1中所述。



根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自4～6元单环杂环基，优选为哌啶基或N杂环丁基；
R
2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R
2选自卤素。



根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环A选自单螺杂环基，优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；
所述的单螺杂环基与L
1相连接的原子为N原子；且

R
2各自独立地选自氢原子或卤素。



根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自下列基团：





根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R
1各自独立地选自氟、氯、甲基或三氟甲基。



根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R
4选自卤素，优选为氟；

R
5选自环烷基，优选为环丙基；且

R
3和R
6各自独立地选自氢原子。



根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
(i)环A选自4～6元单环杂环基；R
2各自独立地选自氢原子或卤素，其中至少一个R
2选自卤素；

(ii)环A选自单螺杂环基，其中所述的单螺杂环基与L
1相连接的原子为N原子；R
2各自独立地选自氢原子或卤素；

R
1选自卤素，优选为氟或氯；

R
3和R
6各自独立地选自氢原子；

R
4选自卤素，优选为氟；且

R
5选自C
3-C
6环烷基，优选为环丙基。



一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，



其中：
L
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：关东亮，王中利，刘柱博，孟力陈，赵伟峰，凌龙，王艳，陈磊，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33