抗TIGIT抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及疾病治疗及免疫学领域，具体而言，本发明专利技术涉及抗TIGIT的抗体或其抗原结合片段，编码它们的核酸分子，制备它们的方法。本发明专利技术的抗TIGIT抗体或其抗原结合片段对TIGIT具有高特异性和高亲和力，能够有效阻断TIGIT与其配体的结合，抑制和/或阻断由TIGIT结合其配体介导的细胞内信号传导。因此，本发明专利技术进一步涉及包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，以及其在制备药物中的用途，所述药物用于提高免疫细胞活性、增强免疫应答，或者用于预防和/或治疗肿瘤、感染或感染性疾病。

Anti tigit antibody and its application

【技术实现步骤摘要】
抗TIGIT抗体及其用途
本专利技术属于治疗性单克隆抗体领域，更具体地，本专利技术涉及一种针对具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体；还涉及所述抗体在治疗疾病(包括但不限于癌症、感染等)中的用途。
技术介绍
TIGIT(含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)属于免疫球蛋白超家族成员，也称为Wucam、Vstm3或Vsig9，具有一个胞外免疫球蛋白结构域、I型跨膜区和两个免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)。TIGIT主要分布在调节T细胞(Tregs)、活化T细胞以及自然杀伤细胞(NK)等，是一种共抑制性受体蛋白，可与T细胞上的阳性蛋白CD226(Dnam-1)和APC上表达的配体CD155(Pvr或Necl-5)和CD112(Pvrl-2或Nectin2)组成共刺激网络。其中，TIGIT与CD226竞争结合CD155和CD112，并且TIGIT结合其配体的亲和力比CD226更高。TIGIT与CD155或CD112的连接通过其胞质ITIM或ITT样基序介导，募集磷酸酶SHIP-1到TIGIT尾部触发抑制性信号传导。此外，IT本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.能够特异性结合TIGIT的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含选自下组的互补决定区(CDR)：/n(a)下述3个重链可变区(VH)的CDR：/n(i)CDR-H1，其具有如SEQ ID NO：1所示的VH中含有的CDR-H1的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；/n(ii)CDR-H2，其具有如SEQ ID NO：1所示的VH中含有的CDR-H2的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、...

【技术特征摘要】
1.能够特异性结合TIGIT的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含选自下组的互补决定区(CDR)：
(a)下述3个重链可变区(VH)的CDR：
(i)CDR-H1，其具有如SEQIDNO：1所示的VH中含有的CDR-H1的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
(ii)CDR-H2，其具有如SEQIDNO：1所示的VH中含有的CDR-H2的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和
(iii)CDR-H3，其具有如SEQIDNO：1所示的VH中含有的CDR-H3的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H3的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和/或，
下述3个轻链可变区(VL)的CDR：
(iv)CDR-L1，其具有如SEQIDNO：2所示的VL中含有的CDR-L1的序列，或者与所述VL中含有的CDR-L1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
(v)CDR-L2，其具有如SEQIDNO：2所示的VL中含有的CDR-L2的序列，或者与所述VL中含有的CDR-L2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和
(vi)CDR-L3，其具有如SEQIDNO：2所示的VL中含有的CDR-L3的序列，或者与所述VL中含有的CDR-L3的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
或，
(b)下述3个重链可变区(VH)的CDR：
(i)CDR-H1，其具有如SEQIDNO：3所示的VH中含有的CDR-H1的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
(ii)CDR-H2，其具有如SEQIDNO：3所示的VH中含有的CDR-H2的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和
(iii)CDR-H3，其具有如SEQIDNO：3所示的VH中含有的CDR-H3的序列，或者与所述VH中含有的CDR-H3的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和/或，
下述3个轻链可变区(VL)的CDR：
(iv)CDR-L1，其具有如SEQIDNO：4所示的VL中含有的CDR-L1的序列，或者与所述VL中含有的CDR-L1的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
(v)CDR-L2，其具有如SEQIDNO：4所示的VL中含有的CDR-L2的序列，或者与所述VL中含有的CDR-L2的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；和
(vi)CDR-L3，其具有如SEQIDNO：4所示的VL中含有的CDR-L3的序列，或者与所述VL中含有的CDR-L3的序列相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
优选地，(i)-(vi)任一项中所述的置换为保守置换；
优选地，所述重链可变区(VH)中含有的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，和/或所述轻链可变区(VL)中含有的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3由Kabat、Chothia或IMGT编号系统定义。


2.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(a)选自下列的重链可变区(VH)中含有的3个CDR：
如SEQIDNO：1、SEQIDNO：31、SEQIDNO：35、SEQIDNO：39和SEQIDNO：43任一项所示的VH；
和/或，
选自下列的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR：
如SEQIDNO：2、SEQIDNO：32、SEQIDNO：36、SEQIDNO：40和SEQIDNO：44任一项所示的VL；
或
(b)选自下列的重链可变区(VH)中含有的3个CDR：
如SEQIDNO：3、SEQIDNO：33、SEQIDNO：37和SEQIDNO：41任一项所示的VH；
和/或，
选自下列的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR：
如SEQIDNO：4、SEQIDNO：34、SEQIDNO：38和SEQIDNO：42任一项所示的VL；
优选地，所述重链可变区(VH)中含有的3个CDR和/或所述轻链可变区(VL)中含有的3个CDR由Kabat、Chothia或IMGT编号系统定义。


3.权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(1)(a)如SEQIDNO：1所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：2所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；或(b)如SEQIDNO：3所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：4所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；
其中，所述重链可变区(VH)中含有的3个CDR和所述轻链可变区(VL)中含有的3个CDR由IMGT编号系统定义；
(2)(a)如SEQIDNO：1所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：2所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；或(b)如SEQIDNO：3所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：4所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；或(c)如SEQIDNO：41所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：42所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；或(d)如SEQIDNO：43所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：44所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；
其中，所述重链可变区(VH)中含有的3个CDR和所述轻链可变区(VL)中含有的3个CDR由Kabat编号系统定义；或
(3)如SEQIDNO：1所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：2所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；或(b)如SEQIDNO：3所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：4所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；或(c)如SEQIDNO：41所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：42所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；或(d)如SEQIDNO：43所示的重链可变区(VH)中含有的3个CDR；和/或，如SEQIDNO：44所示的轻链可变区(VL)中含有的3个CDR；
其中，所述重链可变区(VH)中含有的3个CDR和所述轻链可变区(VL)中含有的3个CDR由Chothia编号系统定义。


4.权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(1)IMGT编号系统所定义的CDR：
(a)下述3个重链可变区(VH)的CDR：
(i)CDR-H1，其由下述序列组成：SEQIDNO：5，或与SEQIDNO：5相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(ii)CDR-H2，其由下述序列组成：SEQIDNO：6，或与SEQIDNO：6相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(iii)CDR-H3，其由下述序列组成：SEQIDNO：7，或与SEQIDNO：7相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
和/或
下述3个轻链可变区(VL)的CDR：
(iv)CDR-L1，其由下述序列组成：SEQIDNO：8，或与SEQIDNO：8相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(v)CDR-L2，其由下述序列组成：SEQIDNO：9，或与SEQIDNO：9相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(vi)CDR-L3，其由下述序列组成：SEQIDNO：10，或与SEQIDNO：10相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(b)下述3个重链可变区(VH)的CDR：
(i)CDR-H1，其由下述序列组成：SEQIDNO：11，或与SEQIDNO：11相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(ii)CDR-H2，其由下述序列组成：SEQIDNO：12，或与SEQIDNO：12相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(iii)CDR-H3，其由下述序列组成：SEQIDNO：13，或与SEQIDNO：13相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
和/或
下述3个轻链可变区(VL)的CDR：
(iv)CDR-L1，其由下述序列组成：SEQIDNO：14，或与SEQIDNO：14相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(v)CDR-L2，其由下述序列组成：SEQIDNO：15，或与SEQIDNO：15相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(vi)CDR-L3，其由下述序列组成：SEQIDNO：16，或与SEQIDNO：16相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
或，
(2)Chothia编号系统所定义的CDR：
(a)下述3个重链可变区(VH)CDR：
(i)CDR-H1，其由下述序列组成：SEQIDNO：27，或与SEQIDNO：27相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(ii)CDR-H2，其由下述序列组成：SEQIDNO：28，或与SEQIDNO：28相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(iii)CDR-H3，其由下述序列组成：SEQIDNO：19，或与SEQIDNO：19相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
和/或，
下述3个轻链可变区(VL)CDR：
(iv)CDR-L1，其由下述序列组成：SEQIDNO：20，或与SEQIDNO：20相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(v)CDR-L2，其由下述序列组成：SEQIDNO：21，或与SEQIDNO：21相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(vi)CDR-L3，其由下述序列组成：SEQIDNO：10，或与SEQIDNO：10相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(b)下述3个重链可变区(VH)的CDR：
下述3个重链可变区(VH)CDR：
(i)CDR-H1，其由下述序列组成：SEQIDNO：29，或与SEQIDNO：29相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(ii)CDR-H2，其由下述序列组成：SEQIDNO：30，或与SEQIDNO：30相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(iii)CDR-H3，其由下述序列组成：SEQIDNO：24，或与SEQIDNO：24相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
和/或，
下述3个轻链可变区(VL)CDR：
(iv)CDR-L1，其由下述序列组成：SEQIDNO：25，或与SEQIDNO：25相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(v)CDR-L2，其由下述序列组成：SEQIDNO：26，或与SEQIDNO：26相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(vi)CDR-L3，其由下述序列组成：SEQIDNO：16，或与SEQIDNO：16相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
或，
(3)Kabat编号系统所定义的CDR：
(a)下述3个重链可变区(VH)CDR：
(i)CDR-H1，其由下述序列组成：SEQIDNO：17，或与SEQIDNO：17相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(ii)CDR-H2，其由下述序列组成：SEQIDNO：18，或与SEQIDNO：18相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(iii)CDR-H3，其由下述序列组成：SEQIDNO：19，或与SEQIDNO：19相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
和/或，
下述3个轻链可变区(VL)CDR：
(iv)CDR-L1，其由下述序列组成：SEQIDNO：20，或与SEQIDNO：20相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(v)CDR-L2，其由下述序列组成：SEQIDNO：21，或与SEQIDNO：21相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(vi)CDR-L3，其由下述序列组成：SEQIDNO：10，或与SEQIDNO：10相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；或
(b)下述3个重链可变区(VH)的CDR：
(i)CDR-H1，其由下述序列组成：SEQIDNO：22，或与SEQIDNO：22相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(ii)CDR-H2，其由下述序列组成：SEQIDNO：23，或与SEQIDNO：23相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(iii)CDR-H3，其由下述序列组成：SEQIDNO：24，或与SEQIDNO：24相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
和/或，
下述3个轻链可变区(VL)CDR：
(iv)CDR-L1，其由下述序列组成：SEQIDNO：25，或与SEQIDNO：25相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，
(v)CDR-L2，其由下述序列组成：SEQIDNO：26，或与SEQIDNO：26相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列，和
(vi)CDR-L3，其由下述序列组成：SEQIDNO：16，或与SEQIDNO：16相比具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)的序列；
优选地，(i)-(vi)任一项中所述的置换为保守置换。


5.权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
(a)所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：5所示的CDR-H1；如SEQIDNO：6所示的CDR-H2；以及，如SEQIDNO：7所示的CDR-H3；
并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：8所示的CDR-L1；如SEQIDNO：9所示的CDR-L2；以及，如SEQIDNO：10所示的CDR-L3；或
(b)所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：11所示的CDR-H1；如SEQIDNO：12所示的CDR-H2；以及，如SEQIDNO：13所示的CDR-H3；
并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：14所示的CDR-L1；如SEQIDNO：15所示的CDR-L2；以及，如SEQIDNO：16所示的CDR-L3；
其中，上述各CDR由IMGT编号系统定义。


6.权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
(a)所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：27所示的CDR-H1；如SEQIDNO：28所示的CDR-H2；以及，如SEQIDNO：19所示的CDR-H3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：20所示的CDR-L1；如SEQIDNO：21所示的CDR-L2；以及，如SEQIDNO：10所示的CDR-L3；或
(b)所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：29所示的CDR-H1；如SEQIDNO：30所示的CDR-H2；以及，如SEQIDNO：24所示的CDR-H3；并且，所述抗体或其抗原结合片段的VL包含：如SEQIDNO：25所示的CDR-L1；如SEQIDNO：26所示的CDR-L2；以及，如SEQIDNO：16所示的CDR-L3；
其中，上述各CDR由Chothia编号系统定义。


7.权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
(a)所述抗体或其抗原结合片段的VH包含：如SEQIDNO：17所示的CDR-H1；如SEQIDNO：18所示的CDR-H2；以及，如SEQIDNO：19所示的CDR-H3；并且，所述抗体或其抗原...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖亮，周利，刘登念，孙见宇，胡江江，刘雪梅，喻海旻，郑云程，李强，薛彤彤，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，安源医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51