一类DL-色氨酸类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种通式I表示的DL‑色氨酸类化合物或其药学上可接受的盐，同时提供了其制备方法及用途，尤其是在制备RANKL抑制剂中的用途。本发明专利技术的DL‑色氨酸类化合物或其药学上可接受的盐可通过抑制RANKL‑RANK相互作用，对OPG‑RANKL‑RANK信号系统进行干预，调控破骨前体细胞中RANKL活性从而抑制破骨细胞的形成，减少骨吸收。本发明专利技术的DL‑色氨酸类化合物或其药学上可接受的盐有望起到防治骨代谢疾病的作用，为骨代谢疾病患者带来福音。

A class of DL tryptophan compounds, their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一类DL-色氨酸类化合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及一类DL-色氨酸类化合物、其制备方法及用途，具体涉及其在制备RANKL-RANK相互作用小分子抑制剂中的用途。
技术介绍
核因子κB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand)，简称RANKL，是TNF家族中的一员；RANKL为Ⅱ型跨膜蛋白，在T、B淋巴细胞、单核-巨噬细胞等多种免疫细胞均有表达。RANKL可与破骨前体细胞的细胞膜表面的RANK受体结合，将信号传递给TRAP6，通过NIK和IKK活化NF-κB，从而激活下游信号通路如nuclearfactorofactivatedT-cells,cytoplasmic1(NFATc1)/c-fos，启动相应的靶基因的表达与转录，最终诱导破骨细胞的形成，发挥调节破骨细胞分化和成熟的功能。(MasashiHonma等，Nature，doi:10.1038/s41586-018-0482-7)在正常骨代谢中，骨骼新陈代谢是由成骨细胞的成骨作用与破骨细胞的溶骨作用相互协调进行的。成骨作用和溶骨作用处于一个动态平衡，骨组织不断更新，从而维持了骨骼的硬度和弹性，破骨细胞的过度活跃打破这一平衡而导致多种疾病如癌症骨转移、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牙周炎、牙齿脱落、Paget’s骨病、佝偻病、骨巨细胞瘤以及骨髓瘤骨病造成的骨破坏。(ChunhaoYang等，Eur.J.Med.Chem.2016,123:769-776)破骨细胞是人体唯一的骨吸收细胞，其骨吸收功能在维持骨代谢平衡中具有关键作用，有助于维持骨骼系统的完整性和矿物质的稳态，并且与局部或全身性骨代谢疾病密切相关。破骨细胞起源于骨髓的单核髓性造血干细胞，是特异分化的巨噬细胞，由巨噬细胞克隆刺激因子(M-CSF)、核因子κB配体激活受体(RANKL)刺激分化产生。在破骨前体细胞，M-CSF结合到其受体c-Fos上，为破骨前体细胞的增殖提供必要的信号；RANKL则与RANK结合主要引发前体破骨细胞向成熟破骨细胞的分化。因此，RANK-RANKL信号传导在破骨细胞形成中起重要作用，RANKL被认为是破骨细胞增殖分化和活化所必须的关键调控因子。(XiangFan等，Cell.Physiol.Biochem.2018,48(5),2123-2133)OPG-RANKL-RANK信号系统是指成骨细胞分泌的骨保护素(OPG)和破骨细胞前体上的核因子κB受体活化因子配体(RANKligand,RANKL)竞争性结合破骨细胞前体上的核因子κB受体活化因子(RANK)，因此调控OPG-RANKL-RANK信号系统中的不同信号分子可以调节骨吸收和骨形成。(RyuichiMorishita等，ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2014,111(22),8191–8196)研究发现，RANKL呈剂量依赖性激活破骨细胞分化。因此通过抑制RANKL-RANK相互作用可抑制破骨细胞的形成，最终可用于骨代谢类相关疾病的治疗。目前，RANKL的单克隆抗体denosumab(狄诺塞麦)已经运用于临床治疗，但其存在价格昂贵、使用不便以及停药后可能会引发高钙血症等缺点，因此寻找更高效的、特异的RANKL-RANK相互作用小分子抑制剂具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一类通式I表示的DL-色氨酸类化合物或其药学上可用的盐，其中，R1、R2各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；X为NH、O或S；R3为-Y-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基、-Y-(C1-C6烷基)-取代或未取代稠合芳基、-Y-(C1-C6烷基)-(含1-2个选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂芳基)、-Y-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)、或-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基，Y为O、S、羰基(-C(O)-)、羧基(-C(O)O-)或硫代羰基；其中，所述取代芳基、取代稠合芳基是指被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；R4、R5、R6各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、砜基、C1-C4烷基取代或未取代氨基、或吗啉基优选地，R1、R2各自独立地为H、卤素、或C1-C4烷氧基；X为NH或O；R3为-Y-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基、-Y-(C1-C6烷基)-(含1-2个选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂芳基)、-Y-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基，Y为羰基或羧基；其中，所述取代芳基指被卤素或甲氧基所取代；R4、R5、R6各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、砜基、C1-C4烷基取代或未取代氨基、或吗啉基；进一步优选地，R1为H、氟、或甲氧基，R2为H或氟；X为NH；R3为-CO-O-CH2苯基、-CO-(C1-C4烷基)-取代或未取代芳基、-CO-CH2CH2-(含1-2个选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂芳基)、-CO-CH2CH2-(C3-C6环烷基)、或-(C2-C5烷基)-芳基；R4、R5各自独立地为H、氟、甲基；R6为H、氟、甲基、甲氧基、甲砜基三氟甲基、-N(CH3)2、或吗啉基；最优选地，所述通式I表示的DL-色氨酸类化合物选自具有如下述结构的化合物：本专利技术的另一目的是提供通式I表示的DL-色氨酸类化合物的制备方法，其可通过如下两种制备方法得到：制备方法一：步骤a：化合物S与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)发生氨基保护反应，得到化合物1a；步骤b：化合物1a与胺发生缩合反应，反应得到化合物1b；步骤c：包括两步反应：第一步反应是化合物1b发生脱保护基反应，得到脱Boc产物；第二步反应是脱Boc产物与氯甲酸苄酯或苯乙酰氯发生酰基化反应；或与相应的酸发生缩合反应；或与苯乙醛发生还原胺化反应；或与相应的甲磺酸酯(n为2，3或4)发生取代反应，得到通式I表示的DL-色氨酸类化合物；其中，R1、R2、R4、R5、R6的定义如前所述，R3为-CO-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基、-CO-(C1-C6烷基)-取代或未取代稠合芳基、-CO-(C1-C6烷基)-(含1-2个选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂芳基)、-CO-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)；其中，所述取代芳基、取代稠合芳基是指被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；制备方法二：步骤d：化合物S在酸性条件下与乙醇发生酯化反应，得到化合物2a；步骤e：将化合物2a与3-苯基丙酸发生缩合反应得到化合物2b；步骤f：化合物2b在碱性条件下发生水解反应得到化合物2c；步骤g：化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类通式I表示的DL-色氨酸类化合物或其药学上可用的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一类通式I表示的DL-色氨酸类化合物或其药学上可用的盐，



其中，
R1、R2各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
X为NH、O或S；
R3为-Y-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基、-Y-(C1-C6烷基)-取代或未取代稠合芳基、-Y-(C1-C6烷基)-(含1-2个选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂芳基)、-Y-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)、或-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基，Y为O、S、羰基、羧基或硫代羰基；其中，所述取代芳基、取代稠合芳基是指被选自如下取代基中的一种或多种所取代：卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；
R4、R5、R6各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、砜基、C1-C4烷基取代或未取代氨基、或吗啉基。


2.如权利要求1所述的DL-色氨酸类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于：
R1、R2各自独立地为H、卤素、或C1-C4烷氧基；
X为NH或O；
R3为-Y-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基、-Y-(C1-C6烷基)-(含1-2个选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂芳基)、-Y-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C1-C6烷基)-取代或未取代芳基，Y为羰基或羧基；其中，所述取代芳基指被卤素或甲氧基所取代；
R4、R5、R6各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、砜基、C1-C4烷基取代或未取代氨基、或吗啉基。


3.如权利要求1所述的DL-色氨酸类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于：
R1为H、氟、或甲氧基，R2为H或氟；
X为NH；
R3为-CO-O-CH2苯基、-CO-(C1-C4烷基)-取代或未取代芳基、-CO-CH2CH2-(含1-2个选自O、S、N的杂原子的C5-C6杂芳基)、-CO-CH2CH2-(C3-C6环烷基)、或-(C2-C5烷基)-芳基；
R4、R5各自独立地为H、氟、甲基；R6为H、氟、甲基、甲氧基、甲砜基、三氟甲基、-N(CH3)2、或吗啉基。


4.如权利要求1所述的DL-色氨酸类化合物或其药学上可用的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：江敏，彭蕾，王天骐，徐醒，杨春皓，邓廉夫，
申请(专利权)人：上海市伤骨科研究所，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31