一种2-羟基胍类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑羟基胍类化合物，该2‑羟基胍类化合物具有如通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其可药用盐，其中，R

A 2-hydroxyguanidine compound and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种2-羟基胍类化合物及其制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，尤其涉及一种2-羟基胍类化合物及其制备方法。
技术介绍
多种神经及精神类疾病被认为与NMDAR功能障碍相关，目前研究主要着眼于缺血性脑卒中、癫痫、神经病理性疼痛、阿尔茨海默症(AD)、帕金森病(PD)、药物成瘾、注意缺陷多动障碍及精神分裂症(SZ)等，NMDAR成为一个潜在的药物干预靶点，如NMDAR的部分拮抗剂美金刚被批准用于AD的治疗。NMDAR表达异常显像在AD、SZ等领域有很重要的应用价值。该靶点显像剂文献报道的比较多，主要是用“18F”“11C”或“123I”标记不同类型的NMDAR拮抗剂如PCP、氯胺酮和MK-801等衍生物、类衍生物等来研制分子探针，除GluN2B或甘氨酸结合位点外，多以结合位点PCP为显像靶点。其中研究较多的此类探针有[11C]MK-801，[18F]MEM，[123I]CNS-1261，[11C]CNS-5161，[11C]GMOM，[18F]GE-179以及[18F]PK-209等。上述标记物中MK-801脂溶性高，体外结合实验结果也并不理想，PCP及噻吩-环苯己哌啶(thienyl-phencyclidine,TCP)类探针除存在脂溶性高的缺陷外，被证实NMDAR表达丰富的脑区(海马、纹状体、皮质)与小脑的摄取比值较低，非特异性结合较高；苯喹嗪类探针由于不能穿过血脑屏障、在脑内并未有特异性结合而被否决。GE-179是目前NMDAR体外和体内水平显像效果最好的药物，但最近的文献对该药物是否对NMDAR结合的特异性指数表示怀疑(ColmJ.McGinnityetal.ACSChemicalNeuroscience,2018)，在体内水平不能很好对NMDAR进行特异性的表征，所以开发与NMDAR结合活性更好的化合物具有重要的意义。更为有意义的是，AD和SZ都没有好的诊断药物和治疗药物，尤其是AD，近17年没有新的治疗药物上市，使得该疾病已经成为严重的社会负担和家庭负担。因此，研发具有我国自主知识产权的靶向NMDAR的神经退行性疾病的显像和治疗药物，对减轻我国老年疾病患者的经济负担，提高老年神经退行性疾病的治疗效果，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术为解决现有技术中的上述问题提出的一种2-羟基胍类化合物及其制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术的第一个方面是提供一种2-羟基胍类化合物，该2-羟基胍类化合物具有如通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其可药用盐：其中：R1表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素中的一种或几种；R2表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素中的一种或几种。进一步地，卤素包括氯、溴、碘。进一步地，该2-羟基胍类化合物选自以下结构所示的化合物及其可药用盐：本专利技术的第二方面是提供该2-羟基胍类化合物的制备方法，包括如下步骤：步骤一，在氩气保护下，将式(1)所示的化合物溶解于DCM，加入式(2)所示的化合物，升温并搅拌；反应完全后，冷却至室温，浓缩除掉溶剂，并使用硅胶柱纯化得到式(3)所示的中间体；步骤二，将步骤一得到的式(3)所示的中间体溶解于THF中，加入CH3I，密闭搅拌；待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩蒸除剩余的CH3I和THF，得到式(4)所示的中间体；步骤三，将步骤二得到的式(4)所示的中间体加入Et3N和EA，减压蒸干，并使用油泵拉干，用乙醇转移剩余物至封管，加入NH2OH/HCl后，对封管加热并搅拌，生成所述2-羟基胍类化合物。进一步地，R1表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素中的一种或几种；R2表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素中的一种或几种。进一步地，卤素包括氯、溴、碘。进一步地，步骤一中硅胶柱的洗脱剂PE：EA的体积为20:1～10:1。进一步地，步骤二中在60-70℃条件下，搅拌3-5h。进一步地，步骤三中在80-100℃条件下，搅拌16-22h。进一步地，步骤三之后，需要蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠和二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，然后用硅胶柱纯化。本专利技术的第三方面是提供该2-羟基胍类化合物在制备NMDAR表达异常的诊断试剂和NMDAR表达异常所致疾病的治疗药物中的应用。本专利技术采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：本专利技术提供的2-羟基胍类化合物具有良好的NMDAR结合活性，可应用于制备NMDAR表达异常的诊断试剂和NMDAR表达异常所致疾病的治疗药物，上述疾病包括但不限于缺血性脑卒中、癫痫、神经病理性疼痛、阿尔茨海默症(AD)、帕金森病(PD)、药物成瘾、注意缺陷多动障碍及精神分裂症(SZ)等。具体实施方式本专利技术提供了一种2-羟基胍类化合物，该2-羟基胍类化合物具有如通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其可药用盐：其中：R1表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素(氯、溴、碘)中的一种或几种；R2表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素(氯、溴、碘)中的一种或几种。该2-羟基胍类化合物优选以下结构所示的化合物及其可药用盐：本专利技术的通式(I)系列化合物的制备过程如下：下面通过具体实施例对本专利技术进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本专利技术，但是下述实施例并不限制本专利技术范围。实施例1本实施例提供如式(Ⅱ)所示结构的化合物：(E)-1-(2-氯-5-((2-氟乙基)巯基)苯基)-3-(3-(甲硫基)苯基)-2-羟基胍的制备方法，包括如下步骤：步骤一，1-(2-氯-5-((2-氟乙基)巯基)苯基)-3-(3-(甲硫基)苯基)硫脲的合成(2-氯-5-((2-氟乙基)巯基)苯胺(500mg,2.43mmo1)溶解于10mL二氯甲烷，氩气保护，注射器加入3-甲硫代-异硫氰酸苯酯(440mg,2.43mmo1，商购于百灵威)，升温至回流搅拌24小时。TLC检测反应完全(PE:EA＝6:1),反应液冷却至室温，浓缩除掉溶剂，并使用硅胶柱纯化(PE:EA＝20:1～10:1洗脱)，得白色固体810mg，收率86％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.72(s,1H),9.28(s,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(t,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-羟基胍类化合物，其特征在于，所述2-羟基胍类化合物为具有如通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种2-羟基胍类化合物，其特征在于，所述2-羟基胍类化合物为具有如通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其可药用盐：



其中：
R1表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素中的一种或几种；
R2表示苯环上邻、间、对位上单取代或多取代的硝基/烷基、取代或未取代的巯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的羟基、卤素中的一种或几种。


2.根据权利要求1所述的2-羟基胍类化合物，其特征在于，所述卤素包括氯、溴、碘。


3.根据权利要求1-2任意一项所述的2-羟基胍类化合物，其特征在于，选自以下结构所示的化合物及其可药用盐：





4.一种如权利要求1-2任意一项所述的2-羟基胍类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，在氩气保护下，将式(1)所示的化合物溶解于DCM，加入式(2)所示的化合物，升温并搅拌；反应完全后，冷却至室温，浓缩除掉溶剂，并使用硅胶柱纯化得到式(3)所示的中间体；



步骤二，将步骤一得到的式(3)所示的中间体溶解于THF中，加入CH3I，密闭搅拌；待反应完全后，冷却至室温，减压浓缩蒸除剩余的CH3I和THF，得到式(4)所示的中间体；



步骤三，将步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆秀宏，周维燕，孔艳艳，李明，华涛，管一晖，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：上海;31