左旋米那普仑盐酸盐的制备制造技术

本发明专利技术公开了一种新的合成左旋米那普仑盐酸盐的制备方法，涉及到式A所示的化合物，且本发明专利技术每步反应操作简单，条件温和，避免了氯化亚砜的使用，对设备损耗低，收率高，纯度高，适合工业化生产。

Preparation of l-minapram hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
左旋米那普仑盐酸盐的制备
本专利技术属于药物化学领域，主要涉及式Ⅵ所示的左旋米那普仑盐酸盐的制备。
技术介绍
左旋米那普仑盐酸盐(Leveminacipranhydrochoride)，化学名为(1S,2R)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，结构如下式所示：左旋米那普仑盐酸盐由美国ForestPhaemaceutical公司研发。主要用于治疗抑郁症，比三环类抗抑郁药具有更高的选择性和更好的疗效，并且具有三环类抗抑郁药的活性而没有对应的不良反应。专利EP0200638较早公开一种合成盐酸米那普仑的合成路线，由于该合成路线第一步反应温度高，收率低，导致总收率低，具体合成路线如下：专利CN103613513A公开了一种米那普仑盐酸盐的改进合成合成路线，具体合成路线如下：该合成路线用到叠氮化钠，由于其毒性和易爆性在工业规模上使用受到限制。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种合成(1S,2R)-米那普仑的药学上可接受酸加成盐的方法：本专利技术的目的是提供一种新的合成左旋米那普仑盐酸盐的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采取的技术方法如下：如下式Ⅵ化合物：式Ⅵ化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)式Ⅰ化合物在甲苯中与二乙胺金属衍生物反应生成式Ⅱ化合物(2)式Ⅱ化合物在甲苯中与对甲苯磺酰卤反应生成式Ⅲ化合物(3)式Ⅲ化合物在甲苯中与邻苯二甲酰亚胺及其衍生物反应生成式Ⅳ化合物(4)式Ⅳ化合物在甲苯中与碱反应生成式Ⅴ化合物(5)式Ⅴ化合物特定溶剂中加浓盐酸析晶得到：上述式Ⅴ化合物的制备方法，其中步骤(1)中，二乙胺金属衍生物中金属可为钠，三氯化铝等，优选三氯化铝，其二乙胺三氯化铝复合物与式Ⅰ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.5:1；步骤(2)中，对甲苯磺酰卤中卤素可为氯溴等，优选氯，对甲苯磺酰卤与式Ⅱ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.3:1；步骤(3)中，邻苯二甲酰亚胺及其衍生物，其衍生物主要为盐类如邻苯二甲酰亚胺钾，优选邻苯二甲酰亚胺钾，其与式Ⅲ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.0:1；步骤(4)中，碱可为无机碱和有机碱，有机碱包括水合肼，烷基胺，无机碱为氢氧化钠，优选水合肼。步骤(5)中，溶剂有混合溶剂和单一溶剂，混合溶剂由左旋米那普仑的良溶剂和不良溶剂混合，其比例为1:4～1:20，良溶剂有甲醇，乙醇，乙腈等，不良溶剂有乙酸异丙酯，乙酸乙酯等。单一溶剂为甲苯。从起始原料的现有式Ⅰ化合物原料到左旋米那普仑盐酸盐，其整个反应路线如下所示：本专利技术有益效果；本专利技术利用现有式Ⅰ化合物经过五步反应得左旋米那普仑盐酸盐，每步反应操作简单，条件温和，避免了氯化亚砜的使用，对设备损耗低，收率高，纯度高，适合工业化生产。本专利技术所用实验仪器：AVANEDAV-300核磁仪，WatersQ-Tofmiro质谱仪，合成所用仪器均为实验室常用常规仪器。具体实施方式实施例1-3：式Ⅱ化合物的合成(A)将4.0g无水三氯化铝和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，量取3ml二乙胺滴加入体系中，温度降至室温，称取5.6g式Ⅰ化合物加入到瓶中，室温反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥，抽滤除去无水Na2SO4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物7.6g，收率95.0%。1HNMR(CDCl3):δ0.91(3H,t,J=7.0Hz),1.09(1H,t,J=5.6Hz),1.13(3H,t,J=8.4Hz),1.54-1.60(1H，m)，1.66(1H，dd,J=8.4Hz,J=5.6Hz),2.35(1H,brs),3.18(1H,dd,J=12.0Hz，J=10.4Hz），3.35-3.43(3H，m)，3.47-3.55(1H,m),4.05(1H，dd，J=12.4Hz，J=4.8Hz)，7.19-7.32(5H，m)(B)将5.0g二乙胺基钠和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，，称取5.6g式Ⅰ化合物加入到瓶中，反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥，抽滤除去无水Na2SO4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物6.2g，收率78.5%。(C)将12.0g无水三氯化铝和50ml甲苯加入到100ml单口瓶中，量取9ml二乙胺滴加入体系中，温度降至室温，称取5.6g式Ⅰ化合物加入到瓶中，回流反应一个半小时，加入50ml水搅拌抽滤，滤液分液，取上层有机相，有机相用（30ml×2）水洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥，抽滤除去无水Na2SO4，滤液于70℃下浓缩，得到油状物7.6g，收率95.0%实施例4-5：式Ⅲ化合物的合成(A)称取8.0gⅡ化合物和80ml甲苯加入到250ml单口瓶中，开启搅拌。称取6.2g对甲苯磺酰溴冰浴下加入到体系中，升至室温，反应2h，用冰水洗涤，减压浓缩得9.9g黄色油状物，收率80.5%。1HNMR（CDCl3）：δ=7.77–7.67(m，2H)，7.42(dd,J=8.6，0.7Hz，2H)，7.34–7.20(m，5H)，3.54–3.29(m，3H)，3.29–3.04(m，3H)，2.43(t,J=0.7Hz，3H)，2.20(ddd,J=24.0，12.0，9.7Hz，1H)，1.58(dd，J=12.4，9.5Hz，1H)，1.33(dd,J=12.4，9.9Hz，1H)，1.12(t,J=4.0Hz,6H).(B)称取8.0gⅡ化合物和80ml甲苯加入到250ml单口瓶中，开启搅拌。称取18.3g对甲苯磺酰氯冰浴下加入到体系中，升至室温，反应2h，用冰水洗涤，减压浓缩得11.3g黄色油状物，收率91.7%。实施例6-7：式Ⅳ化合物的合成称取4.0g邻苯二甲酰亚胺和50ml甲苯，加入至250ml单口瓶中，开启搅拌。将7.3gⅢ化合物溶于50ml甲苯加入至体系，开启加热。回流反应3h。反应液用水（50ml×2）洗涤两次，有机相加入无水Na2SO4干燥。抽滤除去无水Na2SO4，减压旋蒸干燥得到白色固体2.3g，收率54.7%1HNMR（CDCl3）：δ=0.65(3H，t,J=7.0Hz)，1.08-2.19(4H，m)，1.65(1H，t,J=5.8Hz)，1.99-2.05(1H，m)，3.10-3.17(1H，m)，3.29-3.35(1H，m)，3.41-3.49(2H，m)，3.53-3.59(1H，m)，4.16(1H，dd，J=14.0Hz，J=4.0Hz),7.10-7.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(1S,2R)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1）将式I的化合物与二乙胺金属衍生物反应得到式Ⅱ化合物；/n2）式Ⅱ化合物上对甲苯磺酰基基团得到式Ⅲ化合物；/n3）式Ⅲ化合物与邻苯二甲酰亚胺及其衍生物对接得到式Ⅳ化合物；/n4）式Ⅳ化合物碱性条件水解得到式Ⅴ化合物；/n5）式Ⅴ化合物在特定溶剂中加浓盐酸得到式Ⅵ化合物；/n反应路线如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.(1S,2R)-2-(氨基甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将式I的化合物与二乙胺金属衍生物反应得到式Ⅱ化合物；
2）式Ⅱ化合物上对甲苯磺酰基基团得到式Ⅲ化合物；
3）式Ⅲ化合物与邻苯二甲酰亚胺及其衍生物对接得到式Ⅳ化合物；
4）式Ⅳ化合物碱性条件水解得到式Ⅴ化合物；
5）式Ⅴ化合物在特定溶剂中加浓盐酸得到式Ⅵ化合物；
反应路线如下所示：

。


2.根据权利要求1的方法，其步骤(1)中，二乙胺金属衍生物中金属可为钠，三氯化铝等，优选三氯化铝。


3.根据权利要求1的方法，其步骤(1)中，其二乙胺三氯化铝复合物与式Ⅰ化合物摩尔量的比值为1.0～3.0:1，优选2.5:1。


4.根据权利要求1的方法，其步骤(2)中，对甲苯磺酰卤中卤素可为氯溴等，优选氯。


5.根据权利要求1的方法，其步骤(2)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈子源，李恩民，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11