抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物制造技术

技术编号：24178518 阅读：55 留言：0更新日期：2020-05-16 05:35

本发明专利技术提供一种新的抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物及使用其的新的抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物，以及新的CLDN6和/或CLDN9抗体。

Antibody pyrrole benzodiazepine derivative conjugate

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物
本专利技术涉及一种作为抗肿瘤药而有用的抗体－药物偶联物，其是经由连接子结构部分将能够以肿瘤细胞为靶点的抗体与吡咯并苯并二氮杂卓衍生物结合而成的。
技术介绍
抗体－药物偶联物(Antibody－DrugConjugate；ADC)是使抗体与具有细胞毒活性的药物结合而成的，所述抗体与在癌细胞表面表达的抗原结合，且通过该结合能使抗原在细胞中内化。ADC由于能高效地递送药物至癌细胞，由此可期待使癌细胞内蓄积药物，从而杀死癌细胞。作为ADC，例如在抗CD30单克隆抗体上结合单甲基澳瑞他汀E(monomethylauristatinE)而成的ADCETRIS(商标)(Brentuximabvedotin，本妥昔单抗)已经被作为霍奇金淋巴瘤和未分化大细胞淋巴瘤的治疗药而批准。另外，在抗HER2单克隆抗体上结合美坦新(emtansine)而成的KADCYLA(商标)(曲妥珠单抗美坦新(Trastuzumabemtansine))用于HER2阳性晚期、复发性乳腺癌的治疗中。作为与ADC结合的有效药物之一，可举出吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)。PBD通过与DNA小沟的PuGPu序列等结合而显示细胞毒性。作为来自天然的PBD的anthramycin(安曲霉素)在1965年被首次发现，在那之后各种各样的来自天然的PBD或其类似物的PBD被发现(非专利文献1～4)。PBD的通式如下式所示。已知PBD在A、C环上的取代基的数量、种类、取代部位均不相同，以及在B、C环上的...

【技术保护点】
1.一种抗体－药物偶联物，其由下式表示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 JP 2017-1907131.一种抗体－药物偶联物，其由下式表示：

式中，m1表示整数1～10，
Ab表示抗体或该抗体的功能性片段，该抗体的糖链可被重构，
L表示连接Ab和D的连接子，
Ab可从其氨基酸残基直接与L结合，也可从Ab的糖链或重构的糖链与L结合，
D表示下式所示的药物，

式中，星号表示与L结合，
n1表示整数2～8，
A表示可被1～4个卤素原子取代的螺环键合的3～5元饱和烃环或3～5元饱和杂环，
R1以及R2分别独立地表示C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、氢原子、羟基、硫醇基、C1～C6烷硫基、卤素原子或－NR'R”，
在此，R'及R”分别独立地表示氢原子或C1～C6烷基，
R3、R4以及R5选自下述(i)～(iii)：
(i)R3以及R4一起与各基团所结合的碳原子一起形成双键，
R5表示可具有选自组1中的1个或多个取代基的芳基或杂芳基，或可具有选自组2中的1个或多个取代基的C1～C6烷基；
(ii)R3表示氢原子，
R4及R5与R4及R5所结合的碳原子一起形成3～5元饱和烃环或者3～5元饱和杂环或CH2＝；
(iii)R3、R4及R5与R3所结合的碳原子以及R4及R5所结合的碳原子一起形成可具有选自组3中的1个或多个取代基的苯环或6元杂环，
R6以及R7都表示氢原子，或者R6以及R7一起表示亚胺键(C＝N)，
R8为羟基或C1～C3烷氧基，
X以及Y分别独立地表示氧原子、氮原子或硫原子，
组1表示：
a)可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷氧基，
b)可被1～3个选自卤素原子、羟基、－OCOR'、－NR'R”、－C(＝NR')－NR”R”'以及－NHC(＝NR')－NR”R”'中的任意一个取代的C1～C6烷基，
c)卤素原子，
d)C3～C5环烷氧基，
e)C1～C6烷硫基，
f)－NR'R”，
g)－C(＝NR')－NR”R”'，
h)－NHC(＝NR')－NR”R”'，
i)－NHCOR'，或
j)羟基，
在此，R'以及R”如前面定义所述，R”'分别独立地表示氢原子或C1～C6烷基，
组2表示：卤素原子、羟基、或C1～C6烷氧基，并且，
组3表示：卤素原子、或可被1～3个卤素原子取代的C1～C6烷基或者C1～C6烷氧基。

2.根据权利要求1所述的抗体－药物偶联物，其中，
A表示可被1～2个卤素原子取代的螺环键合的3～5元饱和烃环，
R1以及R2分别独立地表示C1～C3烷氧基，
R3以及R4一起与各基团所结合的碳原子一起形成双键，
R5表示可具有选自组4中的1个或多个取代基的芳基或杂芳基，或者可具有选自组5中的1个或多个取代基的C1～C3烷基，
X以及Y为氧原子，
组4表示：
a)可被1～3个卤素原子取代的C1～C3烷氧基，
b)可被1～3个选自卤素原子、羟基、－OCOR”、－C(＝NR’)－NR”R”’、以及－NHC(＝NR’)－NR”R”’中的任意一个取代的C1～C3烷基，
c)C3～C5环烷氧基，
d)－C(＝NR')－NR”R”'，
e)－NHC(＝NR')－NR”R”'，或
f)羟基，
在此，R'、R”及R”'分别独立地表示氢原子或C1～C3烷基，并且，
组5表示：卤素原子、羟基、或C1～C3烷氧基。

3.根据权利要求1所述的抗体－药物偶联物，其中，
A表示可被1～2个卤素原子取代的螺环键合的3～5元饱和烃环，
R1以及R2分别独立地表示C1～C3烷氧基，
R3表示氢原子，
R4以及R5与R4以及R5所结合的碳原子一起形成3～5元饱和烃环或＝CH2，并且，
X以及Y为氧原子。

4.根据权利要求1所述的抗体－药物偶联物，其中，
A表示可被1～2个卤素原子取代的螺环键合的3～5元饱和烃环，
R1以及R2分别独立地表示C1～C3烷氧基，
R3、R4及R5与R3所结合的碳原子以及R4及R5所结合的碳原子一起，形成可具有选自组6中的1个或多个取代基的苯环，
X以及Y为氧原子，并且，
组6表示：卤素原子、或可被1～3个卤素原子取代的C1～C3烷基或C1～C3烷氧基。

5.根据权利要求1或2所述的抗体－药物偶联物，其中，
D由以下的2个化学式中的任意一个表示，

式中，星号表示与L结合。

6.根据权利要求1或3所述的抗体－药物偶联物，其中，
D由以下的2个化学式中的任意一个表示，

式中，星号表示与L结合。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
L以－Lb－La－Lp－NH－B－CH2－O(C＝O)－＊表示，
式中，星号表示与D结合，
B表示苯基或杂芳基，
Lp表示在靶细胞中能够切断的由氨基酸序列形成的连接子，
La表示选自以下的组中的任意一个：
－C(＝O)－(CH2CH2)n2－C(＝O)－，
－C(＝O)－(CH2CH2)n2－C(＝O)－NH－(CH2CH2)n3－C(＝O)－，
－C(＝O)－(CH2CH2)n2－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)n3－CH2－C(＝O)－，
－C(＝O)－(CH2CH2)n2－NH－C(＝O)－(CH2CH2O)n3－CH2CH2－C(＝O)－，以及
－(CH2)n4－O－C(＝O)－，
n2表示整数1～3，n3表示整数1～5，n4表示整数0～2，
Lb表示将La与Ab的糖链或重构的糖链结合的间隔子。

8.根据权利要求7所述的抗体－药物偶联物，其中，
B为选自1，4－苯基、2，5－吡啶基、3，6－吡啶基、2，5－嘧啶基、2，5－噻吩基中的任意一种。

9.根据权利要求8所述的抗体－药物偶联物，其中，
B为1，4－苯基。

10.根据权利要求7～9中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
Lp为由2～7个氨基酸形成的氨基酸残基。

11.根据权利要求7～10中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
Lp为由选自甘氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、亮氨酸、丝氨酸、赖氨酸以及天冬氨酸中的氨基酸形成的氨基酸残基。

12.根据权利要求7～11中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
Lp选自以下的组：
－GGVA－、－GG－(D－)VA－、－VA－、－GGFG－、－GGPI－、－GGVCit－、－GGVK－、－GG(D－)PI－、以及－GGPL－。

13.根据权利要求7～12中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
La选自以下的组：
－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－，－C(＝O)－(CH2CH2)2－C(＝O)－，
－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2)2－C(＝O)－，
－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)2－CH2－C(＝O)－，
－C(＝O)－CH2CH2－NH－C(＝O)－(CH2CH2O)4－CH2CH2－C(＝O)－，
－CH2－OC(＝O)－，以及－OC(＝O)－。

14.根据权利要求7～13中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
Lb由下式表示：

或者

或者或者，

或者
在上述所示的Lb的结构式中，星号表示与La结合，波浪线表示与Ab的糖链或重构的糖链结合。

15.根据权利要求7～14中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
L以－Lb－La－Lp－NH－B－CH2－O(C＝O)－＊表示，
式中，B为1，4－苯基，
Lp表示选自以下的组中的任意一个：
－GGVA－、－GG－(D－)VA－、－VA－、－GGFG－、－GGPI－、－GGVCit－、－GGVK－、以及－GGPL－，
La表示选自以下的组中的任意一个：
－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－、－C(＝O)－(CH2CH2)2－C(＝O)－、
－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2)2－C(＝O)－、
－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)2－CH2－C(＝O)－、
－C(＝O)－CH2CH2－NH－C(＝O)－(CH2CH2O)4－CH2CH2－C(＝O)－、－CH2－OC(＝O)－、以及－OC(＝O)－，并且，
Lb由下式表示：

或者

或者或者，

或者
在此，在上述所示的Lb的结构式中，星号表示与La结合，波浪线表示与Ab的糖链或重构的糖链结合。

16.根据权利要求7～15中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
L选自以下的组：
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGVA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GG－(D－)VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－(CH2CH2)2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGPI－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGFG－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGVCit－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGVK－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGPL－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2)2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)2－CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－NH－C(＝O)－(CH2CH2O)4－CH2CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z2－OC(＝O)－GGVA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、以及
－Z3－CH2－OC(＝O)－GGVA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
在此，Z1表示以下的结构式：

或者
Z2表示以下的结构式：

或者
Z3表示以下的结构式：

或者
在此，在Z1、Z2以及Z3的结构式中，星号表示与La结合，波浪线表示与Ab的糖链或重构的糖链结合，并且，
B表示1，4－苯基。

17.根据权利要求16所述的抗体－药物偶联物，其中，
L选自以下的组：
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGVA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
－Z1－C(＝O)－(CH2CH2)2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGVCit－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2)2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)2－CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，以及
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－NH－C(＝O)－(CH2CH2O)4－CH2CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
在此，B为1，4－苯基，Z1表示以下的结构式：

或者
在此，在Z1的结构式中，星号表示与Z1所邻接的C(＝O)结合，波浪线表示与Ab的糖链或重构的糖链结合。

18.根据权利要求1～6中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
L以－Lb－La－Lp－NH－B－CH2－O(C＝O)－＊表示，
式中，星号表示与D结合，
B表示1，4－苯基，
Lp表示－GGVA－、或－VA，
La表示－(CH2)n9－C(＝O)－、或－(CH2CH2)n10－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)n11－CH2CH2－C(＝O)－，
n9表示整数2～7，n10表示整数1～3，n11表示整数6～10，
Lb为－(丁二酰亚胺－3－基－N)－。

19.根据权利要求18所述的抗体－药物偶联物，其中，
L表示选自以下的组中的任意一个：
－(丁二酰亚胺－3－基－N)－(CH2)5－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－(丁二酰亚胺－3－基－N)－(CH2)5－C(＝O)－GGVA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、以及
－(丁二酰亚胺－3－基－N)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)8－CH2CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
在此，B为1，4－苯基。

20.根据权利要求1～19中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
抗体为IgG。

21.根据权利要求20所述的抗体－药物偶联物，其中，
抗体为IgG1、IgG2或IgG4。

22.根据权利要求1～21中任一项所述的抗体－药物偶联物，其特征在于，
抗体与肿瘤细胞结合且被吞入肿瘤细胞内而内化。

23.根据权利要求22所述的抗体－药物偶联物，其特征在于，
抗体还具有抗肿瘤效果。

24.根据权利要求1～17、20～23中任一项所述的抗体－药物偶联物，其中，
抗体从与抗体的Asn297结合的糖链与L结合，所述糖链为N297糖链。

25.根据权利要求24所述的抗体－药物偶联物，其中，
N297糖链为重构的糖链。

26.根据权利要求24或25所述的抗体－药物偶联物，其中，
N297糖链为具有下式所示的结构的N297－(Fuc)MSG1、N297－(Fuc)MSG2或它们的混合物、或N297－(Fuc)SG，

式中，波浪线表示与抗体的Asn297结合，
L(PEG)表示－(CH2CH2－O)n5－CH2CH2－NH－，在此，右端的氨基表示与N297糖链的β－Man支链的1－3链侧的非还原末端的唾液酸的2位羧酸进行酰胺键合，
星号表示与所述连接子L结合，并且，
n5表示整数2～10；

式中，波浪线表示与抗体的Asn297结合，
L(PEG)表示－(CH2CH2－O)n5－CH2CH2－NH－，在此，右端的氨基表示与N297糖链的β－Man支链的1－6链侧的非还原末端的唾液酸的2位羧酸进行酰胺键合，
星号表示与所述连接子L结合，并且，
n5表示整数2～10；以及

式中，波浪线表示与抗体的Asn297结合，
L(PEG)表示－(CH2CH2－O)n5－CH2CH2－NH－，在此，右端的氨基表示与N297糖链的β－Man支链的1－3链侧以及1－6链侧两者的非还原末端的唾液酸的2位羧酸进行酰胺键合，
星号表示与所述连接子L结合，并且，
n5表示整数2～10。

27.根据权利要求26所述的抗体－药物偶联物，其中，
n5为整数2～5。

28.根据权利要求24～27中任一项所述的抗体－药物偶联物，其由下式表示：

式中，m2表示整数1或2，
L为连接Ab的N297糖链与D的连接子，其为选自以下的组中的任意一个连接子：
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGVA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－(CH2CH2)2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－GGVCit－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2)2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－C(＝O)－NH－(CH2CH2O)2－CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－、以及
－Z1－C(＝O)－CH2CH2－NH－C(＝O)－(CH2CH2O)4－CH2CH2－C(＝O)－VA－NH－B－CH2－OC(＝O)－，
在此，B为1，4－苯基，Z1表示以下的结构式：

或者
在此，在上述所示的Z1的结构式中，星号表示与Z1所邻接的C(＝O)结合，波浪线表示与Ab的N297糖链结合，
Ab表示IgG抗体或该抗体的功能性片段，
Ab的N297糖链表示具有下式所示结构的N297－(Fuc)MSG1、N297－(Fuc)MSG2或它们的混合物、或N297－(Fuc)SG中的任意一种，

上式中，波浪线表示与抗体的Asn297结合，
N297糖链中的L(PEG)表示－NH－CH2CH2－(O－CH2CH2)n5－＊，
在此，n5表示整数2～5，左端的氨基表示与N297糖链的β－Man支链的1－3链侧或/和1－6链侧的非还原末端的唾液酸的2位羧酸进行酰胺键合，星号表示与所述连接子L中的Z1的三唑环上的1位或3位的氮原子结合，
D为选自下述的组中的任意一个：

在此，式中，星号表示与L结合。

29.一种抗体－药物偶联物，其选自下述的组：

或者

或者

或者

或者，

或者

在上述所示的各结构式中，m2表示整数1或2，
Ab表示IgG抗体或其功能性片段，
Ab的N297糖链表示具有下式所示的结构的N297－(Fuc)MSG1、N297－(Fuc)MSG2或它们的混合物、或N297－(Fuc)SG中的任意一种，

式中，波浪线表示与抗体的Asn297结合，
N297糖链中的L(PEG)表示－NH－CH2CH2－(O－CH2CH2)3－＊，
在此，左端的氨基表示与N297糖链的β－Man支链的1－3链侧或/和1－6链侧的非还原末端的唾液酸的2位羧酸进行酰胺键合，星号表示与各结构式中的三唑环上的1位或3位的氮原子结合。

30.一种抗体或该抗体的功能性片段，其与CLDN6和/或CLDN9结合。

31.根据权利要求30所述的抗体或该抗体的功能性片段，其中，
CLDN6为由序列号1所述的氨基酸序列形成的分子，CLDN9为由序列号3所述的氨基酸序列形成的分子。

32.根据权利要求30或31所述的抗体或该抗体的功能性片段，其包含：
含以下的(a)或(b)所述的CDRH1、CDRH2以及CDRH3的重链、以及含CDRL1、CDRL2以及CDRL3的轻链：
(a)由序列号9所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号10所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号11所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号5所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号6所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号7所述的氨基酸序列或该氨基酸序列中1个或2个氨基酸被取代的氨基酸序列形成的CDRL3；
(b)由序列号15所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号16所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号17所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号12所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号13所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号14所述的氨基酸序列形成的CDRL3。

33.根据权利要求32所述的抗体或该抗体的功能性片段，其包含：
含以下的(a)或(b)所述的CDRH1、CDRH2以及CDRH3的重链、以及含CDRL1、CDRL2以及CDRL3的轻链：
(a)由序列号9所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号10所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号11所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号5所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号6所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号7所述的氨基酸序列或序列号8所述的氨基酸序列形成的CDRL3；
(b)由序列号15所述的氨基酸序列形成的CDRH1、由序列号16所述的氨基酸序列形成的CDRH2以及由序列号17所述的氨基酸序列形成的CDRH3、以及由序列号12所述的氨基酸序列形成的CDRL1、由序列号13所述的氨基酸序列形成的CDRL2以及由序列号14所述的氨基酸序列形成的CDRL3。

34.根据权利要求30～33中任一项所述的抗体或该抗体的功能性片段，其包含以下的(a)或(b)所述的重链可变区以及轻链可变区：
(a)由序列号21所述的氨基酸序列形成的重链可变区、以及由序列号19所述的氨基酸序列形成的轻链可变区；
(b)由序列号25所述的氨基酸序列形成的重链可变区、以及由序列号23所述的氨基酸序列形成的轻链可变区。

35.根据权利要求30～34中任一项所述的抗体或该抗体的功能性片段，其包含：由选自由以下的(a)～(e)构成的组中的氨基酸序列形成的重链可变区、以及由选自由(f)～(k)构成的组中的氨基酸序列形成的轻链可变区：
(a)序列号54所述的氨基酸序列、
(b)序列号58所述的氨基酸序列、
(c)序列号62所述的氨基酸序列、
(d)相对于(a)～(c)的序列中各CDR序列以外的骨架区的序列具有至少95％以上的同源性的氨基酸序列、
(e)(a)～(c)的序列中的各CDR序列以外的骨架区的序列中，缺失1个或几个氨基酸、取代1个或几个氨基酸、或添加1个或几个氨基酸而成的氨基酸序列、
(f)序列号38所述的氨基酸序列、
(g)序列号42所述的氨基酸序列、
(h)序列号46所述的氨基酸序列、
(i)序列号50所述的氨基酸序列、
(j)相对于(f)～(i)的序列中各CDR序列以外的骨架区的序列具有至少95％以上的同源性的氨基酸序列、以及
(k)(f)～(i)的序列中的各CDR序列以外的骨架区的序列中，缺失1个或几个氨基酸、取代1个或几个氨基酸、或添加1个或几个氨基酸而成的氨基酸序列。

36.根据权利要求35所述的抗体或该抗体的功能性片段，其包含选自由以下的(a)～(e)构成的组中的重链可变区以及轻链可变区：
(a)由序列号54所述的氨基酸序列形成的重链可变区以及由序列号38所述的氨基酸序列形成的轻链可变区、
(b)由序列号58所述的氨基酸序列形成的重链可变区以及由序列号42所述的氨基酸序列形成的轻链可变区、
(c)由序列号54所述的氨基酸序列形成的重链可变区以及由序列号46所述的氨基酸序列形成的轻链可变区、
(d)由序列号58所述的氨基酸序列形成的重链可变区以及由序列号50所述的氨基酸序列形成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：户田成洋，太田悠介，土居史尚，目黑正规，早川市郎，芦田真二，益田刚，中田隆，岩本充广，原田直弥，寺内智子，冈岛大祐，中村健介，内田宏昭，滨田洋文，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP

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