包含作为接头的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物的蛋白复合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种蛋白缀合物及其制备方法，在所述蛋白质缀合物中，生理活性多肽通过作为接头的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物与生物相容性材料相连，相比天然形式，所述蛋白缀合物表现出延长的生理活性持续时间。据证实，生物相容性材料、非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物以及生理活性多肽相连接，蛋白缀合物中的生理活性多肽的血清半衰期延长，因此所述蛋白缀合物可广泛地用于蛋白药物领域。

Protein complexes containing fatty acid derivatives coupled with nonpeptidyl polymers as connectors and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含作为接头的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物的蛋白复合物及其制备方法
本专利技术涉及一种蛋白复合物及其制备方法，在所述蛋白复合物中，生理活性多肽通过非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物与生物相容性材料相连，相比天然形式，所述蛋白复合物表现出延长的生理活性持续时间。
技术介绍
一般来说，由于低稳定性，生理活性多肽容易变性，被血液中的蛋白酶降解，并且容易被肾脏或肝脏清除。因此，为了维持包含生理活性多肽作为药理组分的蛋白药物的血药浓度和滴度，需要频繁地向患者给药蛋白药物。但是，由于大多数蛋白药物通过注射的形式向患者给药，为了维持生理活性多肽的血药浓度而通过注射频繁地给药给患者带来了剧烈的疼痛。为了解决这些问题，已做出许多努力，通过提高蛋白药物的血液稳定性，并长时间保持其血药浓度处于高水平，以最大化蛋白药物的功效。但是，蛋白药物的这些长效制剂不应当在提高蛋白药物稳定性的同时诱导患者的免疫应答。蛋白聚乙二醇化法是一种常用的稳定蛋白、抑制其与蛋白酶接触以及减少肾脏清除的方法，其中将高度可溶的聚合物例如聚乙二醇(下文称为“PEG”)化学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式1表示的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 KR 10-2017-01277901.下式1表示的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：



其中，在上述式1中，
L1-L3各自独立地为直链或支化C1-6亚烷基，
R1和R2各自独立地选自2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯基、醛、马来酰亚胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20杂芳基二硫化物、乙烯基砜、硫醇、卤代乙酰胺、琥珀酰亚胺、对硝基苯基碳酸酯、C7-10炔基、邻二硫吡啶(OPSS)、卤素，及其衍生物，
m1-m3各自独立地为1-2400的自然数，并且
n为1-40的自然数。


2.根据权利要求1所述的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺、甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、邻二硫吡啶(OPSS)、碘乙酰胺、包含溴、氟、氯、砹或tennessine代替碘的卤代乙酰胺、二氟环辛炔(DIFO)、二苯并环辛炔(DIBO)、二苯并-氮杂-环辛炔(DIBAC或DBCO)、双芳基氮杂环辛炔酮(BARAC)、四甲基硫杂环庚炔(TMTH)、双环壬炔(BCN)、Sondheimer二炔、环辛炔(OCT)、单氟代环辛炔(MOFO)、二甲氧基氮杂环辛炔(DIMAC)、2,3,6,7-四甲氧基-二苯并环辛炔(TMDIBO)、磺酰化二苯并环辛炔(S-DIBO)、羧甲基单苯并环辛炔(COMBO)、吡咯并环辛炔(PYRROC)或C7-10炔基。


3.一种蛋白复合物，其中生理活性多肽和生物相容性材料通过共价键与下式2表示的作为接头的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物相连：



其中在上述式2中，
L1-L3各自独立地为直链或支化C1-6亚烷基，
Non-Pep为非肽基聚合物，
m1和m2各自独立地为1-2400的自然数，并且
n为1-40的自然数。


4.根据权利要求3所述的蛋白复合物，其中
所述非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物具有两个或更多个反应基团，反应基团各自直接或通过接头与脂肪酸骨架连接，其中所述非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物通过所述反应基团分别与所述生理活性多肽和所述生物相容性材料相连。


5.根据权利要求4所述的蛋白复合物，其中
所述接头包含C1-3烷氨基链或(C1-3烷氧基)n(C1-3烷氨基)链，其中n为1-3的整数。


6.根据权利要求3-5中任一项所述的蛋白复合物，其中
所述非肽基聚合物包含选自如下的至少一个：聚乙二醇均聚物、聚丙二醇均聚物、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙基醚、生物可降解聚合物、脂质聚合物、脂肪酸、甲壳质、透明质酸及其任意组合。


7.根据权利要求3-6中任一项所述的蛋白复合物，其中
所述非肽基聚合物为包含1-2400个重复单元的聚乙二醇。


8.根据权利要求3-7中任一项所述的蛋白复合物，其中
所述生理活性多肽和所述非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物的至少一个缀合物与所述生物相容性材料的单元相连。


9.根据权利要求3-8中任一项所述的蛋白复合物，其中
所述生理活性多肽为激素、细胞因子、白细胞介素、白细胞介素结合蛋白、酶、抗体、生长因子、转录因子、血液因子、疫苗、结构蛋白、配体蛋白、受体、细胞表面抗原或受体拮抗剂。


10.根据权利要求3-9中任一项所述的蛋白复合物，其中所述生理活性多肽选自
调节体重和肠胃中血糖水平的肠降血糖素，所述肠降血糖素包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、胰高血糖素、抑胃肽(GIP)、胃泌酸调节素、类爪蟾肽、胰岛素、胆囊收缩素(CCK)、胰淀素、胃泌素、胃生长激素释放素和肽YY(PYY)；
脂肪分泌的脂肪素，所述脂肪素包括瘦蛋白、脂连蛋白、adipolin、apelin和cartonectin；
大脑分泌的神经肽，所述神经肽包括吻素和nesfatin-1；
肌肉分泌的肽或蛋白，所述肌肉分泌的肽或蛋白包括鸢尾素、肌联素、饰胶蛋白、促滤泡素抑制素和肌肉素；
血管活性肠肽、利尿钠肽、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、人生长激素(hGH)、促红细胞生成素(EPO)、生长激素释放激素、生长激素释放肽、干扰素、干扰素受体、G蛋白偶联受体、白细胞介素、白细胞介素受体、酶、白细胞介素结合蛋白、细胞因子结合蛋白、巨噬细胞活化因子、巨噬细胞肽、B细胞因子、T细胞因子、A蛋白、变态反应抑制因子、细胞坏死糖蛋白、免疫毒素、淋巴毒素、肿瘤坏死因子、肿瘤抑制...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴嬿，宋芝英，金垠廷，李钟旻，李钟锡，金大振，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR