用作FGFR4抑制剂的稠环衍生物制造技术

提供了具有FGFR4抑制活性的式(I)化合物、其制备方法以及在制备治疗与FGFR4相关疾病的药物中的用途。

Fused ring derivatives as FGFR4 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作FGFR4抑制剂的稠环衍生物
本专利技术提供稠环衍生物化合物，其用于抑制FGFR4的用途及使用所述化合物治疗疾病的方法。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体蛋白酪氨酸激酶家族，通过受体与配体结合，可以激活许多信号通路包括Ras-MAPK、AKT-PI3K、磷脂酶C，这些通路在细胞生长、增殖和存活都发挥着重要作用。FGFRs的改变与许多人类癌症相关，不论过表达FGF配体还是FGFR或者是激活的FGFR突变这些异常激活这一通路都能导致肿瘤的发生、发展和抵抗传统的癌症治疗。成千上万的肿瘤样本大规模的DNA测序揭示在人类癌症中FGFR通路的成分是最常见的突变。FGFR4是基因FGFR4编码的人体中的一种酪氨酸激酶受体并且在进化中高度保守，需要与其特异性配体FGF19结合才能发挥作用，其信号通路大致为：激活的FGFR4导致FRS2磷酸化并且募集GRB2，最后激活Ras-Raf-ERK1/2(MAPK)和PI3K-Akt信号通路，而使细胞增值和抗凋亡。越来越多的研究表明，FGFR4激活和FGF19过表达对肝癌的发生发展有着重要作用，抑制FGFR4能有效降低肝癌的发生。约1/3的肝癌病人肿瘤中高表达FGFR4、配体FGF19及coreceptor KLB。另外，FGFR4-FGF19信号轴的改变也与结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌的发生有关。据初步研究发现，成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂具有治疗肝癌的巨大潜力，较同类药物有更好的针对性和有效性。肝癌是仅次于肺癌的最常见的恶性肿瘤和致命性疾病，而中国肝癌病人在全世界最多。作为唯一获得批准的治疗晚期肝癌病人的一线药物，Sorafenib也只能增加病人平均3个月的生存期，并且由于它是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂从而有很强的毒副作用。因此，研发出更有效的肝癌药物成为全世界的迫切需要，FGFR4抑制剂为这方面的突破提供了一种可能性。目前，FGFR4抑制剂是全球肝癌治疗研究领域的热门研究方向，也是世界生物制药企业争相抢夺的市场方向，但是由于实验方法，研究周期等多方面因素的限制，目前还没有一个FGFR4抑制剂药物投入市场。我国作为世界上肝癌发病率最高、肝癌病人最多的国家，该方向的突破将有很强的临床应用意义。目前国内还未有同类药物进入临床研究，国际上均处于临床早期研究阶段，因此该方向的突破也将极大提升我国新药研发的国际竞争能力。
技术实现思路
本专利技术提供作为FGFR4抑制剂的稠环衍生物，及其在治疗由FGFR4抑制的疾病中的应用。本专利技术所述化合物具有如式(I)所示的结构或其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、CH2NR1aR1b或C(O)NR1aR1b；每个R1a和R1b分别独立地选自氢、C1-6烷基、C(O)CH2OH、C(O)CH2OCH3、C(O)CH2N(CH3)2或S(O)2CH3；或R1a与R1b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1、2、3或4个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R11取代一次或多次；R11选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C(O)C1-6烷基；或两个连接在相同环原子上的R11形成氧代；R2选自氢、卤素、C1-6烷基、CH2NR2aR2b或C(O)NR2aR2b；每个R2a和R2b分别独立地选自氢、C1-6烷基、C(O)CH2OH、C(O)CH2OCH3、C(O)CH2N(CH3)2或S(O)2CH3；或R2a与R2b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1、2、3或4个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R12取代一次或多次；R12选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C(O)C1-6烷基；或两个连接在相同环原子上的R12形成氧代；R3选自氢、卤素或C1-6烷基；R4选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或NHR4a，且每一个R4任意地可被取代基取代或不取代；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R4a选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N(C1-6烷基)2或(CH2)1-6-C1-6烷氧基。一些实施方式中，式(I)中的R1选自氢、氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、CH2NR1aR1b或C(O)NR1aR1b。一些实施方式中，式(I)中的R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH2NR1aR1b或C(O)NR1aR1b。一些实施方式中，式(I)中的每个R1a和R1b分别独立地选自氢、C1-3烷基、C(O)CH2OH、C(O)CH2OCH3或C(O)CH2N(CH3)2。一些实施方式中，式(I)中的每个R1a和R1b分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或C(O)CH2OH。一些实施方式中，式(I)中的R1a与R1b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1、2或3个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R11取代一次或多次。一些实施方式中，式(I)中的R1a与R1b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1或2个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R11取代一次、两次或三次。一些实施方式中，式(I)中的R11选自氢、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C(O)C1-3烷基；或两个连接在相同环原子上的R11形成氧代。一些实施方式中，式(I)中的R11选自氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其可药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 CN PCT/CN2017/102435式I所示化合物或其可药学上可接受的盐：



其中，
R
1选自氢、卤素、C
1-6烷基、CH
2NR
1aR
1b或C(O)NR
1aR
1b；

每个R
1a和R
1b分别独立地选自氢、C
1-6烷基、C(O)CH
2OH、C(O)CH
2OCH
3、C(O)CH
2N(CH
3)
2或S(O)
2CH
3；或

R
1a与R
1b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1、2、3或4个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R
11取代一次或多次；

R
11选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C(O)C
1-6烷基；或

两个连接在相同环原子上的R
11形成氧代；

R
2选自氢、卤素、C
1-6烷基、CH
2NR
2aR
2b或C(O)NR
2aR
2b；

每个R
2a和R
2b分别独立地选自氢、C
1-6烷基、C(O)CH
2OH、C(O)CH
2OCH
3、C(O)CH
2N(CH
3)
2或S(O)
2CH
3；或

R
2a与R
2b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1、2、3或4个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R
12取代一次或多次；

R
12选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或C(O)C
1-6烷基；或

两个连接在相同环原子上的R
12形成氧代；

R
3选自氢、卤素或C
1-6烷基；

R
4选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或NHR
4a，且每一个R
4任意地可被取代基取代或不取代；所述取代基分别独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基；

R
4a选自氢、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、N(C
1-6烷基)
2或(CH
2)
1-6-C
1-6烷氧基。



根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1选自氢、氟、氯、溴、碘、C
1-3烷基、CH
2NR
1aR
1b或C(O)NR
1aR
1b。



根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH
2NR
1aR
1b或C(O)NR
1aR
1b。



根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每个R
1a和R
1b分别独立地选自氢、C
1-3烷基、C(O)CH
2OH、C(O)CH
2OCH
3或C(O)CH
2N(CH
3)
2。



根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每个R
1a和R
1b分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或C(O)CH
2OH。



根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1a与R
1b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1、2或3个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R
11取代一次或多次。



根据权利要求1-3或6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1a与R
1b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1或2个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R
11取代一次、两次或三次。



根据权利要求1-3、6或7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
11选自氢、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基或C(O)C
1-3烷基；或

两个连接在相同环原子上的R
11形成氧代。



根据权利要求1-3、6-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
11选自氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)CH
3、C(O)CH
2CH
3、C(O)CH(CH
3)
2或C(O)CH
2CH
2CH
3；或

两个连接在相同环原子上的R
11形成氧代。



根据权利要求1-3、6-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1a与R
1b与其所共同连接的N原子一起形成取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环选自
且可被一个或多个R
11取代，R
11选自甲基，或两个连接在相同环原子上的R
11形成氧代。



根据权利要求1-3、6-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1a与R
1b与其所共同连接的N原子一起形成取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环选自



根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
2选自氢、氟、氯、溴、碘、C
1-3烷基、CH
2NR
2aR
2b或C(O)NR
2aR
2b。



根据权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
2选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、CH
2NR
2aR
2b或C(O)NR
2aR
2b。



根据权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每个R
2a和R
2b分别独立地选自氢、C
1-3烷基、C(O)CH
2OH、C(O)CH
2OCH
3或C(O)CH
2N(CH
3)
2。



根据权利要求1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，每个R
2a和R
2b分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或C(O)CH
2OH。



根据权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
2a与R
2b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1、2或3个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R
12取代一次或多次。



根据权利要求1-13或16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
2a与R
2b与其所共同连接的N原子一起形成饱和的取代或未取代的5元杂环或6元杂环，所述5元杂环或6元杂环含有1或2个分别独立地选自N或O的杂原子，且可被R
12取代一次或多次。



根据权利要求1-13、16或17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
12选自氢、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、羟基、硝基、羧基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基或C(O)C
1-3烷基；或

两个连接在相同环原子上的R
12形成氧代。



根据权利要求1-13、16-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
12选自氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)CH
3、C(O)CH
2CH
3、C(O)CH(CH
3)
2或C(O)CH
2CH
2CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：周文来，马存波，杨红伟，王燕萍，周瑞，胡邵京，
申请(专利权)人：北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11