一种封闭循环外交换生物制品反应器制造技术

本发明专利技术公开了一种封闭循环外交换生物制品反应器，包括生物反应器本体、主循环管道、主循环通道蠕动泵、液面传感器、气体逸出过通道及滤器、培养基注入三通管路、气体交换模块、O2/N2通道、溶解氧与PH传感器组、培养基阀门、培养基泵体、培养基存储单元、ATF配套模块、无菌样本采集通道、自动样本转移、在线检测设备群组。保障细胞与生产产物在反应器内均匀分布；保持细胞优良的生长状态；可有效避免生产过程中剪切力对细胞产生的损伤，保障细胞优良的生长状态；大大降低生产过程中气泡的产生，降低污染发生概率；同时避免气泡在流体中爆裂，产生的冲击力对细胞的影响，为细胞生长提供一个理想的环境。

A closed loop reactor for exchange of biological products

【技术实现步骤摘要】
一种封闭循环外交换生物制品反应器
本专利技术属于外交换生物制品反应器
，具体涉及一种封闭循环外交换生物制品反应器。
技术介绍
伴随免疫治疗的快速发展，异体免疫细胞治疗、细胞治疗病毒生产、定制抗体生产对人源/动物改良细胞生产需求增速迅猛。传统的手工生产方式，基于培养瓶、摇瓶、培养袋，生产规模难以规模化放大。现有生物药品规模化生产主要依靠生物反应器。现有主流的搅拌式生物反应器可达到较大生产规模，但需要搅拌桨在培养体系内实现营养物质、溶解气体等的循环。人源、动物改良细胞无细胞壁，且未经过驯化，对搅拌桨产生的剪切力、冲击力敏感，细胞损伤与凋亡一直是一个未有效解决的问题，导致人源/动物改良悬浮细胞无法有效在传统搅拌式反应器中实现规模化生产。其他类型的反应器，如摇床波动式反应器在体积放大时，同样有细胞剪切力的问题，且培养密度很难超过1Ex7/ml的量级，生产量也难以达到市场需求。需要一种人源/动物悬浮细胞大规模生产的生物反应器，以满足高效、大规模、低成本的生产需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供：一种封闭循环外交换生物制品反应器，提供适用于单批次大量(异体)动物悬浮细胞、人源悬浮细胞、病毒、抗体生产的高效生物反应器与配套体系。填补市场空缺；解决传统反应器搅拌桨带来的剪切力与冲击力问题，避免传统反应器在生产动物/人源细胞过程中带来的细胞损伤与细胞凋亡问题；对比现有生产方式，大幅度提高单次生产产量效率。在同等成本投入的情况下，产量提高一个数量级以达到实际产量需求。大幅度提高营养物交换通量和交换效率；实现反应器多参数连续数据采集与主要生化控制指标闭环控制。实现生产过程的有效数据挖掘，持续在线优化工艺，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种封闭循环外交换生物制品反应器，包括生物反应器本体、主循环管道、主循环通道蠕动泵、液面传感器、气体逸出过通道及滤器、培养基注入三通管路、气体交换模块、O2/N2通道、溶解氧与PH传感器组、培养基阀门、培养基泵体、培养基存储单元、ATF配套模块、无菌样本采集通道、自动样本转移、在线检测设备群组。进一步的，其对应功能如下：生物反应器本体：细胞生长的主要场所，并持续保持细胞处于悬浮状态。经过气体交换和培养基注入后的营养物质在反应器内有效扩散；主循环管道：循环主反应器内溶液在气体交换模块进行溶氧与二氧化碳排出交换，在培养溶液三通，交换注入新的培养基；主循环通道蠕动泵：用于驱动生物反应器内溶液在主循环管路、气体交换器、培养基加入通道间的循环；液面传感器：用于连续检测主反应器内液面的高度，用于已使用培养基排出与新培养基加入的液量闭环控制；气体逸出过通道及滤器：在生产过程中，由于溶解气体的逸出、及液体的挥发，导致反应器内压力升高。此通道排出多余的气体；培养基注入三通管路：在培养基加入时，连通培养基泵入管路与主循环管路，新的培养基进入反应器主体，切换三通时，培养基不进入主循环管路；气体交换模块：专用的膜式气体交换单元，进行高效的气体交换。液体通过时，由专用管道提供的O2，高效溶解入培养溶液，同时通过N2的导入溶解，排出培养溶液中过多的溶解CO2，通过气体交换调节培养溶液的PH值；O2/N2通道：用于向气体交换器提供经过严格过滤处理的无菌气体，用于培养溶液溶解气体交换；溶解氧与PH传感器组：通过测量气体交换前/后的溶解氧浓度与PH值，动态调节主循环通过气体交换器的液体流量、O2/N2的配比、O2/N2的压力，实现溶解氧浓度、PH值基于目标设定值的动态调节；培养基阀门：连通或关闭培养基与主循环管路的连接；培养基泵体：将培养基泵入主循环通道；培养基存储单元：在4C度存储环境下，长期存储批量生产用培养基；ATF富集单元：在生产过程中，连续地或者定周期排出已使用的培养基，并过滤富集细胞，在模块中富集的细胞，按照需求，可重新返回培养体系；ATF配套模块：用于将ATF收集的已用培养基排出到废液收集桶，在ATF模块未工作时，隔离ATF模块与外部通道；无菌样本采集通道：定期无菌采集反应器本体内的培养溶液样本，用于综合化指标检测及培养液体在线调节，实现生产过程中主要指标的连续控制；自动样本转移：无菌取样到样本管后，将样本转移到测试台架上各检测设备；在线检测设备群组：用于在线式生产指标检测，实现主要生化指标的闭环控制。进一步的，所述溶解氧与PH传感器组中的PH值为绝对值与差值，液体流量为液体的速率；所述溶解氧与PH传感器组包括气体交换前浓度检测单元以及气体交换后浓度检测单元；所述ATF配套模块包括ATF阀门、ATF泵体、ATF管路以及ATF废液收集单元；所述无菌样本采集通道包括取样接头和取样阀门；所述在线检测设备群组包括细胞计数模块以及生化指标检测模块。进一步的，其生产过程溶解气体浓度调节步骤如下：S1：首先对气体交换前DO测量；S2：其次对气体交换前PH测量；S3：对气体交换后DO测量；S4：对气体交换后PH测量；S5：获取气体交换前后DO、PH差值；S6：计算O2、N2的交换效率目标；S7：计算培养液体在气体交换器中的流通速率；S8：计算O2、N2管路内流量；S9：控制调整培养液体流量；控制调整O2/N2流量。进一步的，其中步骤S1至S9往复进行，平均每30秒或者60秒采集一次检测数据，且达到用户设定的溶液内溶解气体浓度指标，及对应的PH值，保障细胞有理想的生长环境。进一步的，其生产过程理化指标调节过程如下：S1：首先反应器无菌取样；S2：其次样本转移到监测站；S3：检查基本指标，其指标分别为细胞数量、细胞活率、葡萄糖浓度、乳糖浓度、氨基酸物质浓度以及其他理化指标检测；S4：营养物质补充量计算以及生产废物排出量计算；S5：执行ATF废液泵出；S6：执行新培养基泵入。进一步的，所述步骤S1至S6往复进行，每15分钟或者30分钟采集依次检测数据，且达到经试验验证的有效的营养水平，保障细胞生长充足的营养物质，同时保障培养基等的高效使用。进一步的，其培养产物富集步骤如下：S1：生产结束，首先查无富集过程启动；S2：目标产物浓度检测；S3：检测反应器内剩余溶液是否大于设定值；S4：若小于设定值，富集过程结束，若大于富集值，则进行下一步；S5：ATF排出培养基废液，再次回到步骤S3，依此往复，直至检测反应器内剩余溶液是否小于于设定值。进一步的，其中按照用户设定的产物富集指标，通过ATF模块进行产物的富集操作。本专利技术的有益效果为：1、相比与传统的反应器生产方式，可基本避免搅拌桨或载体气体在生产过程中对细胞，带来的冲击力与剪切力问题，可在生产过程中有效避免损伤。使未经驯化的动物悬浮细胞/人类悬浮细胞在反应器内规模生产成为可能；2、专门本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种封闭循环外交换生物制品反应器，其特征在于，包括生物反应器本体、主循环管道、主循环通道蠕动泵、液面传感器、气体逸出过通道及滤器、培养基注入三通管路、气体交换模块、O2/N2通道、溶解氧与PH传感器组、培养基阀门、培养基泵体、培养基存储单元、ATF配套模块、无菌样本采集通道、自动样本转移、在线检测设备群组。/n

【技术特征摘要】
1.一种封闭循环外交换生物制品反应器，其特征在于，包括生物反应器本体、主循环管道、主循环通道蠕动泵、液面传感器、气体逸出过通道及滤器、培养基注入三通管路、气体交换模块、O2/N2通道、溶解氧与PH传感器组、培养基阀门、培养基泵体、培养基存储单元、ATF配套模块、无菌样本采集通道、自动样本转移、在线检测设备群组。


2.根据权利要求1所述的一种封闭循环外交换生物制品反应器，其特征在于，其对应功能如下：
生物反应器本体：细胞生长的主要场所，并持续保持细胞处于悬浮状态。经过气体交换和培养基注入后的营养物质在反应器内有效扩散；
主循环管道：循环主反应器内溶液在气体交换模块进行溶氧与二氧化碳排出交换，在培养溶液三通，交换注入新的培养基；
主循环通道蠕动泵：用于驱动生物反应器内溶液在主循环管路、气体交换器、培养基加入通道间的循环；
液面传感器：用于连续检测主反应器内液面的高度，用于已使用培养基排出与新培养基加入的液量闭环控制；
气体逸出过通道及滤器：在生产过程中，由于溶解气体的逸出、及液体的挥发，导致反应器内压力升高。此通道排出多余的气体；
培养基注入三通管路：在培养基加入时，连通培养基泵入管路与主循环管路，新的培养基进入反应器主体，切换三通时，培养基不进入主循环管路；
气体交换模块：专用的膜式气体交换单元，进行高效的气体交换。液体通过时，由专用管道提供的O2，高效溶解入培养溶液，同时通过N2的导入溶解，排出培养溶液中过多的溶解CO2，通过气体交换调节培养溶液的PH值；
O2/N2通道：用于向气体交换器提供经过严格过滤处理的无菌气体，用于培养溶液溶解气体交换；
溶解氧与PH传感器组：通过测量气体交换前/后的溶解氧浓度与PH值，动态调节主循环通过气体交换器的液体流量、O2/N2的配比、O2/N2的压力，实现溶解氧浓度、PH值基于目标设定值的动态调节；
培养基阀门：连通或关闭培养基与主循环管路的连接；
培养基泵体：将培养基泵入主循环通道；
培养基存储单元：在4C度存储环境下，长期存储批量生产用培养基；
ATF富集单元：在生产过程中，连续地或者定周期排出已使用的培养基，并过滤富集细胞，在模块中富集的细胞，按照需求，可重新返回培养体系；
ATF配套模块：用于将ATF收集的已用培养基排出到废液收集桶，在ATF模块未工作时，隔离ATF模块与外部通道；
无菌样本采集通道：定期无菌采集反应器本体内的培养溶液样本，用于综合化指标检测及培养液体在线调节，实现生产过程中主要指标的连续控制；
自动样本转移：无菌取样到样本管后，将样本转移到测试台架上各检测设备；
在线检测设备群组：用于在线式生产指标检测，实现主要生化指标的闭环控制。


3.根据权利要求1所述的一种封...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈皓，
申请(专利权)人：英诺维尔智能科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32