托法替布控释片、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了托法替布控释片、制备方法及其应用。本发明专利技术提供了一种托法替布控释片剂，其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中，含药片芯包含托法替布原料药和辅料；控释包衣膜包含成膜材料、致孔剂和/或赋形剂。本发明专利技术的托法替布控释片，制备工艺不需要激光打孔，不需要特殊精密设备，简单易行，生产成本低周期短，且配制包衣液过程中不使用有机溶剂，避免对人体和环境造成不利影响，适合于工业化生产。

Controlled release tablets of tolfatib, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
托法替布控释片、制备方法及其应用
托法替布控释片、制备方法及其应用。
技术介绍
托法替布(Tofacitinib)是由辉瑞公司研发的一种口服JAK抑制剂。适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。其化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈，化学式为C16H20N6O，结构式如下：目前上市的产品为辉瑞公司的Xeljanz和XeljanzXR。专利WO01/42246、WO02/096909及WO03/048162描述了托法替布立即释放片剂剂型，商品名为Xeljanz，该立即释放片剂剂型每日需服用两次，缺乏便利性且顺应性差；专利WO2014147526描述了渗透泵型控释片剂剂型，商品名为XeljanzXR，使用该持续释放剂型可使给药次数减少至每日一次，且疗效与Xeljanz保持一致，能够有效提高患者的便利性及顺应性，但制备时需采用丙酮等有机溶剂制备渗透泵包衣膜，再在包衣膜上使用激光手段打释药小孔，工艺复杂，生产设备昂贵，对精度要求高，操作不便，生产周期长成本高，并且生产过程中需要使用大量有机溶剂，易造成有机溶剂残留，对身体和环境不利。因此，迫切需要开发出新的生产工艺更简便、操作更简便、环境友好、适合于工业化生产的托法替布的缓释制剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中托法替布制剂制备工艺复杂、操作不便、生产周期长、环境污染严重、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种托法替布控释片、制备方法及其应用。本专利技术的托法替布控释片，制备工艺不需要激光打孔，不需要特殊精密设备，简单易行，生产成本低周期短，且配制包衣液过程中不使用有机溶剂，避免对人体和环境造成不利影响，适合于工业化生产。本专利技术提供了一种托法替布控释片剂，其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中，含药片芯包含托法替布原料药和辅料；控释包衣膜包含成膜材料、致孔剂和/或赋形剂。本专利技术中，所述的托法替布原料药优选托法替布、托法替布药用盐和托法替布晶体中的一种或多种。所述的托法替布药用盐优选枸橼酸托法替布。本专利技术中，所述的含药片芯优选包含托法替布原料药8％～10％和辅料90％～92％，所述的百分比为质量百分比，是指托法替布原料药或辅料的质量占含药片芯总质量的百分比。所述的托法替布原料药的质量百分比进一步优选8.5％～9.5％，例如8.9％。所述的辅料的质量百分比进一步优选90.5％～91.5％；例如91.1％。所述的含药片芯进一步优选包含托法替布原料药8.5％～9.5％和辅料90.5％～91.5％，再进一步优选包含托法替布原料药8.9％和辅料91.1％。本专利技术中，所述的含药片芯中的辅料优选包含渗透原、崩解剂、稠化剂、粘合剂和润滑剂。本专利技术中，所述的含药片芯中辅料的优选包含渗透原40％～90％(所述的质量百分比是指渗透原的质量占含药片芯总质量的百分比)、崩解剂0～20％(所述的质量百分比是指崩解剂的质量占含药片芯总质量的百分比)、稠化剂0～20％(所述的质量百分比是指稠化剂的质量占含药片芯总质量的百分比)、粘合剂0～20％(所述的质量百分比是指粘合剂的质量占含药片芯总质量的百分比)以及润滑剂0～5％(所述的质量百分比是指润滑剂的质量占含药片芯总质量的百分比)，所述的百分比是指质量百分比。所述的渗透原的质量百分比进一步优选60.0％～75.0％，例如66.1％、68.1％、70.1％或73.1％。所述的崩解剂的质量百分比进一步优选1％～15％，例如3％、6％、8％或12％。所述的稠化剂的质量百分比进一步优选5％～10％，例如6％或8％。所述的粘合剂的质量百分比进一步优选5％～8％，例如6％。所述的润滑剂的质量百分比进一步优选1％～3％，例如1％。本专利技术中，所述的含药片芯中的渗透原是指可以提供渗透压的水溶性物质，选自甘露糖醇、乳糖、山梨醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种，优选乳糖，所述的乳糖可以为一水乳糖。所述的含药片芯中的崩解剂可以为本领域中常规的崩解剂，本专利技术中优选交联聚维酮。所述的含药片芯中的稠化剂可以为本领域中常规的稠化剂，本专利技术中优选羟丙基纤维素。所述的含药片芯中的粘合剂可以为本领域中常规的粘合剂，本专利技术中优选共聚维酮。所述的含药片芯中的润滑剂可以为本领域中常规的润滑剂，本专利技术中优选硬脂酸镁。本专利技术中，所述的控释包衣膜优选包括成膜材料20％～80％(所述的百分比是指成膜材料的质量占控释包衣膜质量的百分比)、致孔剂10％～70％和/或赋形剂0～30％(所述的百分比是指致孔剂和/或赋形剂的质量占控释包衣膜质量的百分比)。本专利技术中，所述的控释包衣膜中的成膜材料优选聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、丙烯酸甲酯共聚物、聚酰胺和聚乙烯中的一种或多种，进一步优选聚乙酸乙烯酯。所述的聚乙酸乙烯酯优选聚醋酸乙烯酯30％水分散体。所述的控释包衣膜中的成膜材料的质量百分比进一步优选40％～60％，例如40％、43％、46％、50％或58％。所述的聚醋酸乙烯酯30％水分散体可以为常规市售的聚醋酸乙烯酯30％水分散体，所述的百分比是指固体的质量占聚醋酸乙烯酯水分散体总质量的百分比，其中，所述的固体的具体成分可以为27％聚醋酸乙烯酯、2.7％聚维酮和0.3％十二烷基硫酸钠。所述的聚醋酸乙烯酯30％水分散体的生产厂家优选巴斯夫。本专利技术中，所述的控释包衣膜中的致孔剂优选聚合物和/或水溶性赋形剂。所述的聚合物优选羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇-聚乙烯醇、聚乙烯醇、低取代羟丙基纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种，进一步优选羟丙甲纤维素和/或聚维酮。所述的控释包衣膜中的致孔剂的质量百分比优选20％～50％，例如24％、36％、42％、46％或49％。所述的控释包衣膜中的聚合物的质量百分比优选5％～30％，例如9％、14％、18％或24％。所述的水溶性赋形剂优选甘露糖醇、乳糖、山梨醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种，进一步优选乳糖。所述的乳糖可以为常规市售的乳糖试剂，例如一水乳糖或无水乳糖。所述的控释包衣膜中的水溶性赋形剂的质量百分比优选0～40％，例如0、12％、18％、24％、32％或40％。本专利技术中，所述的控释包衣膜中的赋形剂优选润滑剂、增塑剂、着色剂、和表面活性剂中的一种或多种。所述的润滑剂优选滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、高岭土、二氧化硅和硬脂酸中的一种或多种，进一步优选滑石粉。所述的润滑剂的质量百分比优选5％～10％，例如5％、7％或10％。所述的增塑剂优选甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯和枸橼酸三丁酯中的一种或多种，进一步优选枸橼酸三乙酯。所述的增塑剂的质量百分比优选5％～10％，例如6％、7％或8％。所述的着色剂优选二氧化钛、氧化铁和食本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托法替布控释片剂，其特征在于：其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中，含药片芯包含托法替布原料药和辅料；控释包衣膜包含成膜材料、致孔剂和/或赋形剂。/n

【技术特征摘要】
20181107 CN 20181131849421.一种托法替布控释片剂，其特征在于：其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中，含药片芯包含托法替布原料药和辅料；控释包衣膜包含成膜材料、致孔剂和/或赋形剂。


2.如权利要求1所述的托法替布控释片剂，其特征在于：
所述的托法替布原料药为托法替布、托法替布药用盐和托法替布晶体中的一种或多种。


3.如权利要求2所述的托法替布控释片剂，其特征在于：
所述的托法替布药用盐为枸橼酸托法替布。


4.如权利要求1所述的托法替布控释片剂，其特征在于：所述的含药片芯包含托法替布原料药8％～10％和辅料90％～92％，所述的百分比为质量百分比，是指托法替布原料药或辅料的质量占含药片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的控释包衣膜包括成膜材料20％～80％、致孔剂10％～70％和/或赋形剂0～30％，所述的百分比为质量百分比；
和/或，
所述的含药片芯中的辅料包含渗透原、崩解剂、稠化剂、粘合剂和润滑剂；
和/或，
所述的控释包衣膜中成膜材料为聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、丙烯酸甲酯共聚物、聚酰胺和聚乙烯中的一种或多种；
和/或，
所述的控释包衣膜中的致孔剂为聚合物和/或水溶性赋形剂；
和/或，
所述的控释包衣膜中的赋形剂为润滑剂、增塑剂、着色剂和表面活性剂中的一种或多种。


5.如权利要求4所述的托法替布控释片剂，其特征在于：
所述的托法替布原料药的质量百分比为8.5％～9.5％；
和/或，
所述的辅料的质量百分比为90.5％～91.5％；
和/或，
所述的含药片芯中的辅料包含渗透原40％～90％、崩解剂0～20％、稠化剂0～20％、粘合剂0～20％以及润滑剂0～5％；
和/或，
所述的控释包衣膜中成膜材料的质量百分比为40％～60％；
和/或，
所述的控释包衣膜中的致孔剂的质量百分比为20％～50％；
和/或，
所述的控释包衣膜中的聚合物的质量百分比为5％～30％；
和/或，
当所述的控释包衣膜中成膜材料为聚乙酸乙烯酯时，所述的聚乙酸乙烯酯为聚醋酸乙烯酯30％水分散体；
和/或，
所述的控释包衣膜中的聚合物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇-聚乙烯醇、聚乙烯醇、低取代羟丙基纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；
和/或，
所述的控释包衣膜中的水溶性赋形剂为甘露糖醇、乳糖、山梨醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种；
和/或，
所述的控释包衣膜中的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、高岭土、二氧化硅和硬脂酸中的一种或多种；
和/或，
所述的控释包衣膜中的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯和枸橼酸三丁酯中的一种或多种；
和/或，
所述的控释包衣膜中的着色剂为二氧化钛、氧化铁和食用色淀...

【专利技术属性】
技术研发人员：何新怡，徐鹏飞，雷伯开，王婷婷，应述欢，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31