Alda-1溶液及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种Alda‑1溶液及其制备方法和应用，该溶液其以Alda‑1为活性成分，以乙醇、聚乙二醇400、生理盐水为溶剂，解决了Alda‑1溶解度欠佳，在临床上无法应用的问题。本发明专利技术的Alda‑1溶液可作为注射剂用于静脉注射，能够很好地改善心功能，并且稳定性好，安全性高，无溶血现象，且该溶液在使用生理盐水1:1稀释下静脉注射对血管无明显的刺激性。

Alda-1 solution and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
Alda-1溶液及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及Alda-1溶液及其制备方法和应用。
技术介绍
公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因位于染色体12q24上，包括13个外显子和12个内含子，43437个碱基对组成，可以编码517个氨基酸，ALDH2定位于线粒体，是含有三个结构域的四聚体酶，代谢各种内源性与外源性醛类物质；主要分布在肝脏、心脏、脑等组织中。野生型ALDH2基因记为ALDH2*1，单碱基突变的基因ALDH2*2。ALDH2*2突变位点是487位的谷氨酸变为赖氨酸，突变杂合型酶活性降低60％-80％。ALDH2具有脱氢酶活性，代谢各种醛类物质；具有还原酶活性，代谢硝酸甘油，全球有6％的人群携带此突变位点，东亚有30％-40％的人携带此突变位点。Alda-1即N-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2,6-二氯苯甲酰胺，CAS号为349438-38-6，是通过高通量筛选的方法筛选出的ALDH2的小分子激活剂，可通过变构激活提高ALDH2的活性，可以使野生型ALDH2的活性增加2倍，使突变型ALDH2的活性增加11倍，NAD+存在的条件下，Alda-1可以使突变型ALDH2的活性增加100倍。Alda-1大鼠缺血前给药可以减少约60％的梗死面积，改善急性心梗后心室功能和减轻线粒体功能障碍，促进乙醛的代谢，减少乙醛在体内的积累，并且能降低4-HNE对ALDH2的失活作用(Science2008Sep12；321(5895))。急性心肌梗死和心脏骤停是两种临床上常见且危害极大的心血管危重疾病，常造成严重的心肌损伤、心功能障碍甚至死亡，目前缺乏保护心肌的有效手段。Alda-1减轻急性缺血再灌注损伤和慢性心力衰竭，减少约60％心肌梗死的面积，具备临床转化价值和成药潜力，但目前临床转化面临困难，Alda-1不溶于水，在大多数有机溶剂中溶解度也不佳，无法作为注射液使用，专利技术人发现现在的溶解Alda-1的溶剂是DMSO(二甲基亚砜)，PEG400(聚乙二醇400)，也有使用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的，但是，DMSO、DMF均具有毒性，根据2015版《中国药典》是无法应用到注射剂中并应用于人体的，而PEG400中Alda-1溶解度欠佳，在临床上无法应用；而且，Alda-1的理化性质目前文献中报道的很少，所以理化性质也需要进一步摸索。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于解决Alda-1溶解度低以及现有溶解方法无法在临床应用的问题，提供了一种Alda-1溶液及其制备方法和应用，该溶液可作为Alda-1注射剂，溶解度好、稳定性高，无刺激，能够用于静脉注射，用于预防和/或治疗急性心肌梗死、心脏骤停、急性缺血再灌注损伤和/或慢性心力衰竭。具体地，本专利技术的技术方案如下所述：在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种Alda-1溶液，其以Alda-1为活性成分，以乙醇、聚乙二醇400、生理盐水为溶剂。本专利技术所述的Alda-1溶液无色透明，常温保存24小时内无沉淀，有一定挥发性，4天内不会出现结晶。在本专利技术的实施方式中，本专利技术所述Alda-1溶液的pH为5-6.8。在本专利技术的一些实施方式中，本专利技术所述PEG400，其聚合度n为8.2-9.1，分子量为380-420，粘度为(6.8-8.0)×10-2帕·秒(116.6K)。在本专利技术的实施方式中，本专利技术所述Alda-1溶液中溶剂的体积比为乙醇：聚乙二醇400：生理盐水＝(3-5)：(3-5)：(2-4)，优选为5：(3-5)：(2-4)，进一步优选为5：3：(2-4)。在较为优选的实施方式中，所述Alda-1溶液中溶剂的体积比为乙醇：聚乙二醇400：生理盐水＝5:3:2，当溶剂以此体积比配制时，溶液具有更高的稳定性，溶液可在更长时间内保持澄明无沉淀，稳定时间可延长至少3小时。此外，在一些实施方式中，专利技术人发现，当乙醇、聚乙二醇400和生理盐水的用量过高或过低均会影响Alda-1的溶解度，以及所形成的溶液的稳定性。在一些实施方式中，本专利技术也验证了其他溶剂种类组合及配制比例，但是其稳定性均不及本专利技术的溶液。在本专利技术的实施方式中，所述Alda-1的浓度为4-10mg/mL。在较为优选的实施方式中，所述Alda-1的浓度为10mg/mL，在该浓度下，配合本专利技术的溶剂配比，尤其当乙醇：聚乙二醇400：生理盐水的体积比以5:3:2配制时，溶液具有相对更高的稳定性，溶液可在更长时间内保持澄明无沉淀，稳定时间可延长至少3小时，且产生结晶的时间也会推迟，至少在5天内不出现结晶，但是超过5天会出现部分结晶。在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种制备上述第一方面中所述的Alda-1溶液的方法，其包括将乙醇加入Alda-1进行超声，然后加入聚乙二醇400和生理盐水，混匀即得。在本专利技术的实施方式中，溶剂的依次加入顺序为乙醇、聚乙二醇400和生理盐水。在本专利技术的实施方式中，聚乙二醇400和生理盐水可同时加入或者先加入生理盐水再加入聚乙二醇，然而这样的顺序得到的溶液的稳定性不如依次使用乙醇、聚乙二醇400和生理盐水的顺序。在本专利技术的实施方式中，所述Alda-1溶液中溶剂的体积比为乙醇：聚乙二醇400：生理盐水＝(3-5)：(3-5)：(2-4)，优选为5:3:2；所述Alda-1的浓度为4-10mg/mL，优选为10mg/mL。在本专利技术的实施方式中，溶剂的种类、配制方式、加入顺序以及活性成分的用量是影响溶液澄明以及稳定的关键因素，据此配制得到的溶液溶解性较好，稳定性较高。在本专利技术的实施方式中，所述超声可采用超声震荡的方式，比如超声震荡3-5分钟；在本专利技术的实施方式中，加入聚乙二醇400和生理盐水混合，其混合的方式可采用本领域常规的混合方式，能够实现均匀混合即可，比如。在本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其含有上述第一方面中所述的Alda-1溶液。以及，在本专利技术的第四方面，本专利技术提供了一种药物制剂，其含有上述第一方面中所述的Alda-1溶液。在本专利技术的实施方式中，所述药物制剂为溶液制剂，优选为注射液，注射液可用于静脉注射或肌肉注射。在本专利技术的实施方式中，所述注射液由上述第一方面中所述的Alda-1溶液组成，使用时将其进行1:1稀释(生理盐水稀释)，对血管及肌肉无刺激，无溶血现象发生，可安全使用。本领域技术人员在本专利技术的公开下，为了实现进一步的效果，可在本专利技术注射液的基础上在不影响药物疗效、不引起毒性或过度刺激的情况下通过常规实验选择性添加注射液常用的附加剂，比如抑菌剂等。以及，根据本专利技术所述的注射液，本领域可联想到将其尝试制备成冻干剂，以进一步提高其稳定性。在本专利技术的第五方面，本专利技术还提供了上述第一方面中所述的Alda-1溶液或含有该溶液的药物组合物或药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Alda-1溶液，其以Alda-1为活性成分，以乙醇、聚乙二醇400、生理盐水为溶剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种Alda-1溶液，其以Alda-1为活性成分，以乙醇、聚乙二醇400、生理盐水为溶剂。


2.根据权利要求1所述的Alda-1溶液，其特征在于，所述Alda-1溶液无色透明，常温保存24小时内无沉淀。


3.根据权利要求1或2所述的Alda-1溶液，其特征在于，所述Alda-1溶液中溶剂的体积比为乙醇：聚乙二醇400：生理盐水＝(3-5)：(3-5)：(2-4)。


4.根据权利要求1或2所述的Alda-1溶液，其特征在于，所述Alda-1溶液中溶剂的体积比为乙醇：聚乙二醇400：生理盐水＝5:3:2。


5.根据权利要求1或2所述的Alda-1溶液，其特征在于，所述Alda-1的浓度为4-10mg/mL。


6.根据权利要求1或2所述的Alda-1溶液，其特征在于，所述Alda-1的浓度为10mg/mL。


7.权利要求1至6中任一项所述的Alda-1溶液的制备方法，其包括将乙醇加入Alda-1进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈玉国，翟光喜，徐峰，王甲莉，郑博元，付曼菲，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院，
类型：发明
国别省市：山东;37