【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞受体
本专利技术涉及与来源于生殖系癌抗原PRAME的HLA-A*02限制性肽SLLQHLIGL(SEQIDNO:1)结合的T细胞受体(TCR)。相对于天然PRAMETCR，所述TCR可以包含α和/或β可变结构域内的非天然突变。本专利技术的TCR特别适合用作用于治疗恶性疾病的新型免疫治疗剂。
技术介绍
T细胞受体(Tcellreceptor，TCR)由CD4+和CD8+T细胞天然表达。TCR被设计为识别在抗原呈递细胞表面上展示的与主要组织相容性复合物(MajorHistocompatibilityComplex，MHC)分子(在人中，MHC分子也被称为人白细胞抗原或HLA)复合的短肽抗原(Davisetal.,AnnuRevImmunol.1998；16:523-44)。CD8+T细胞也称为细胞毒性T细胞，其具有特异性识别结合至MHCI类分子的肽的TCR。CD8+T细胞通常负责发现和介导病变细胞的破坏，包括癌细胞和病毒感染的细胞。由于胸腺选择，天然库中的癌症特异性TCR对相应抗原的亲和性通常较低，这意味着癌细胞经常逃避检测和破坏。旨在促进T细胞识别癌症的新型免疫治疗方法，为开发有效的抗癌疗法提供了非常有前景的策略。最初黑色素瘤中的PRAME或优先表达的抗原被鉴定为在黑色素瘤中过度表达的抗原(Ikedaetal.,Immunity.1997Feb；6(2):199-208)；这种抗原也被称为CT130、MAPE、OIP-4，并且这种抗原的Uniprot登录号为P78395。该蛋白作为维甲酸受体信号转导的阻抑...
【技术保护点】
1.一种T细胞受体(TCR)，所述T细胞受体(TCR)具有结合至SLLQHLIGL(SEQ ID NO:1)HLA-A*02复合物的性质并且包含TCRα链可变结构域和/或TCRβ链可变结构域，所述TCRα链可变结构域和/或所述TCRβ链可变结构域中的每个包含FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR为构架区，并且CDR为互补决定区，其中/n(a)所述α链CDR具有以下序列：/nCDR1–TISGTDY(SEQ ID NO:39)/nCDR2–GLTSN(SEQ ID NO:40)/nCDR3–CILILGHSGAGSYQLTF(SEQ ID NO:41)/n其中任选地有一个或多个突变，/n和/或/n(b)所述β链CDR具有以下序列：/nCDR1–LNHDA(SEQ ID NO:42)/nCDR2–SQIVNDF(SEQ ID NO:43)/nCDR3–CASSPWTSGSREQYF(SEQ ID NO:44)/n其中任选地有一个或多个突变。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20170620 GB 1709866.61.一种T细胞受体(TCR)，所述T细胞受体(TCR)具有结合至SLLQHLIGL(SEQIDNO:1)HLA-A*02复合物的性质并且包含TCRα链可变结构域和/或TCRβ链可变结构域，所述TCRα链可变结构域和/或所述TCRβ链可变结构域中的每个包含FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR为构架区，并且CDR为互补决定区，其中
(a)所述α链CDR具有以下序列：
CDR1–TISGTDY(SEQIDNO:39)
CDR2–GLTSN(SEQIDNO:40)
CDR3–CILILGHSGAGSYQLTF(SEQIDNO:41)
其中任选地有一个或多个突变，
和/或
(b)所述β链CDR具有以下序列：
CDR1–LNHDA(SEQIDNO:42)
CDR2–SQIVNDF(SEQIDNO:43)
CDR3–CASSPWTSGSREQYF(SEQIDNO:44)
其中任选地有一个或多个突变。
2.根据权利要求1所述的TCR，其特征在于，所述α链可变结构域构架区包含以下序列：
FR1–SEQIDNO:2的第1-25位氨基酸
FR2–SEQIDNO:2的第33-49位氨基酸
FR3–SEQIDNO:2的第55-87位氨基酸
FR4–SEQIDNO:2的第105-114位氨基酸
或与所述序列具有至少90％同一性的各序列，和/或
所述β链可变结构域构架区包含以下序列：
FR1-SEQIDNO：3的第1-26位氨基酸
FR2-SEQIDNO：3的第32-48位氨基酸
FR3-SEQIDNO：3的第56-90位氨基酸
FR4-SEQIDNO：3的第106-114位氨基酸
或与所述序列具有至少90％同一性的各序列。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的TCR，其特征在于，所述α链CDR中的所述突变中的一个或多个选自(按照SEQIDNO：2的编号)：
野生型
突变
G96(CDR3)
R
A97(CDR3)
L
S99(CDR3)
N
Q101(CDR3)
I
L102(CDR3)
A
。
4.根据权利要求3所述的TCR，其特征在于，所述α链CDR中存在1、2、3、4或5个突变，并且所述1、2、3、4或5个突变选自(按照SEQIDNO：2的编号)：
野生型
突变
G96(CDR3)
R
A97(CDR3)
L
S99(CDR3)
N
Q101(CDR3)
I
L102(CDR3)
A
。
5.根据权利要求4所述的TCR，其特征在于，所述α链CDR具有以下突变组之一(按照SEQIDNO：2的编号)：
1
G96R
S99N
Q101I
L102A
2
G96R
A97L
S99N
Q101I
L102A
3
G96R
A97L
S99N
L102A
。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的TCR，其特征在于，所述α链CDR3具有选自以下的序列：
CILILGHSRAGNYIATF(SEQIDNO：45)
CILILGHSRLGNYIATF(SEQIDNO：46)
CILILGHSRLGNYQATF(SEQIDNO：47)
。
7.根据前述任一权利要求所述的TCR，其特征在于，所述β链CDR中的所述突变中的一个或多个选自(按照SEQIDNO：3的编号)：
野生型
突变
V52(CDR2)
M
N53(CDR2)
G
F55(CDR2)
E
P95(CDR3)
W
S98(CDR3)
G
S100(CDR3)
A
R101(CDR3)
S或A
E102(CDR3)
P
Q103(CDR3)
I
Y104(CDR3)
S或R
。
8.根据权利要求7所述的TCR，其特征在于，所述β链CDR中存在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个突变，并且所述1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个突变选自(按照SEQIDNO：3的编号)：
野生型
突变
V52(CDR2)
M
N53(CDR2)
G
F55(CDR2)
E
P95(CDR3)
W
S98(CDR3)
G
S100(CDR3)
A
R101(CDR3)
S或A
E102(CDR3)
P
Q103(CDR3)
I
Y104(CDR3)
S或R
。
9.根据权利要求8所述的TCR，其特征在于，所述β链CDR具有以下突变组之一(按照SEQIDNO：3的编号)：
1
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
S100A
R101S
E102P
Q103I
Y104S
2
V52M
N53G
F55E
P95W
S100A
R101S
E102P
Q103I
Y104S
3
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
R101A
E102P
Q103I
Y104R
4
V52M
F55E
P95W
S98G
R101A
E102P
Q103I
Y104R
5
V52M
N53G
F55E
P95W
R101A
E102P
Q103I
Y104R
6
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
R101A
Q103I
Y104R
7
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
R101A
E102P
Q103I
8
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
S100A
R101A
E102P
Q103I
Y104S
9
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
S100A
R101S
E102P
Q103I
Y104R
10
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
S100A
R101A
E102P
Q103I
Y104R
11
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
S100A
R101S
Q103I
Y104S
12
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
R101A
E102P
Q103I
Y104S
13
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
R101S
E102P
Q103I
Y104S
14
N53G
F55E
P95W
S98G
R101A
E102P
Q103I
Y104R
15
V52M
N53G
F55E
S98G
R101A
E102P
Q103I
Y104R
16
V52M
N53G
F55E
P95W
S98G
R101S
E102P
Q103I
Y104R
。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的TCR，其特征在于，所述β链CDR2具有选自以下的序列：
SQIMGDE(SEQIDNO：48)
SQIMNDE(SEQIDNO：49)
SQIVGDE(SEQIDNO：50)
。
11.根据权利要求8、9或10所述的TCR，其特征在于，所述β链CDR3具有选自以下的序列：
技术研发人员：菲利普·威廉·阿迪斯，尼可·乔伊·贝德克，露西·宝德，斯蒂芬·哈珀，纳撒尼尔·利迪，塔拉·马洪，罗南·帕德里克·奥德怀尔，
申请(专利权)人：英美偌科有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。