作为自身免疫疾病及骨病治疗剂的肽的用途制造技术

本发明专利技术涉及作为治疗剂的肽的用途，本发明专利技术的肽显著抑制与自身免疫疾病相关的T细胞的活性及Th17细胞分化，在关节炎动物模型中，具有显著的治疗及改善关节炎的效果，因此，上述肽可用作如骨病、炎症性疾病或类风湿性关节炎的各种自身免疫疾病治疗剂的有效成分。

The use of peptides as therapeutic agents for autoimmune diseases and osteopathy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为自身免疫疾病及骨病治疗剂的肽的用途
本专利技术涉及作为骨病及自身免疫疾病治疗剂的肽的用途，更具体地，涉及本专利技术的由以通式1记载的氨基酸序列构成的肽及上述肽的对于包括骨质疏松症等骨病、包括炎症性疾病或类风湿性关节炎等自身免疫疾病的治疗用途。
技术介绍
骨组织由如胶原蛋白、糖蛋白的细胞外基质(extracellularsubstance)和成骨细胞(osteoblast)、破骨细胞(osteoclast)、骨细胞等多种细胞构成。尤其，成骨细胞与破骨细胞的相互均衡对于健康骨骼系统的形成至关重要。即，在骨代谢(bonemetabolism)和骨重建(boneremodeling)中，形成骨基质(bonematrix)的成骨细胞(osteoblasts)与吸收骨的破骨细胞(osteoclasts)之间的平衡活动对于维持骨内稳态非常重要。骨组织由如胶原蛋白、糖蛋白的细胞外基质和成骨细胞、破骨细胞、骨细胞等多种细胞构成。并且，作为通过破骨细胞的骨吸收和通过成骨细胞的新的骨基质形成及无机化过程反复发生的代谢器官，通过成骨细胞活动的骨形成多于通过破骨细胞活动的骨吸收。骨重建为去除停止生长的旧骨，并以新骨代替旧骨的过程，通过如甲状旁腺激素(PTH)、降钙素、雌激素等的激素和如在胰岛素样生长因子Ⅰ(IGFI，insulin-likegrowthfactorI)等的骨组织分泌的各种生长因子、肿瘤坏死因子α(TNF-α，tumornecrosisfactor-α)等的细胞因子(cytokines)调节成骨细胞与破骨细胞的活性平衡，来维持体内平衡。在这种成骨细胞与破骨细胞的平衡被打破的情况下，诱发如骨质疏松症或关节炎的疾病。尤其，若成骨细胞与破骨细胞的平衡被打破，则破骨细胞将导致过多的骨质破坏，从而导致如骨质疏松症的疾病。这种破骨细胞为在骨代谢过程中负责骨吸收的专门细胞，通过分化程序从作为前体细胞的单核细胞(monocyte)或巨噬细胞(macrophage)形成。并且，破骨细胞通过αvβ3整合素(integrin)等与骨结合，并形成酸性环境，同时，通过分泌各种胶原酶(collagenase)及蛋白酶(protease)来导致骨吸收(boneresorption)，因此，这种抑制破骨细胞可成为治疗骨疾病的有效方法。并且，自身免疫疾病为人体免疫系统异常而自身细胞攻击自身细胞。人体免疫系统基本上将侵入人体的微生物及癌细胞产生等识别为外部抗原，具有攻击并去除其的能力，但由于自身容忍性，不攻击自身细胞。将这种现象称为人体的自我容忍(self-tolerance)现象。但是，在免疫系统的自我容忍被破坏的情况下，在人体中，使对自身细胞(或自身抗原)反应的自身反应T细胞活化并生成自身抗体(autoantibody)，持续破坏自身细胞并引起炎症及免疫反应。在免疫系统中与抗原特异性反应的细胞有T细胞和B细胞。当T细胞与通过抗原递呈细胞(antigenpresentingcell)递呈的特定抗原相遇时，根据其抗原作出反应，若将在抗原递呈细胞中递呈的抗原识别为“非自身(non-self)”，则作出所要去除其的免疫反应，若识别为“自身(self)”，则呈现无视免疫反应的容忍性。若T细胞对于抗原活化，则大部分的B细胞接连活化，B细胞转变为原生质细胞(plasmacell)，并生成对于所识别的特定抗原特异性反应的抗体。因此，在人体的容忍性被破坏且产生自身免疫的情况下，T细胞非正常地识别自身抗原并活化，B细胞也活化，来生成与自身抗原反应的自身抗体，在人体中，产生攻击自身细胞的免疫反应。并且，同样，在器官移植患者中，在器官移植后，若免疫系统将所移植的组织识别为“非自身”，则产生攻击并去除移植的器官的器官移植排斥反应。为了抑制上述现象，使用用于抑制免疫细胞的活化且抑制免疫细胞向所移植的器官移动等的各种免疫抑制剂，持续使用免疫抑制剂将导致各种副作用。另一方面，最近发现，CD4+T细胞系统的Th17细胞在自身免疫疾病的炎症诱发和发展过程中起到核心作用，并且发现在此细胞分泌的白细胞介素17(IL-17)与自身免疫疾病直接相关，因此，这种Th17细胞的重要性提高。并且，Th17细胞诱导作为骨破坏的主要原因的破骨细胞分化因子(RANKL)及各种炎症性细胞因子(ChabaudandMiossec，2001；ConnellandMcInnes，2006)，由此，使炎症及关节破坏机制进一步活化。因此，Th17细胞被认为是包括类风湿性关节炎在内的自身免疫疾病、与骨病相关的信号传递过程中的核心病因细胞，从而需要发现有效抑制Th17细胞分化的候选物质。同时，类风湿性关节炎为以多发性关节炎为特征的炎症性疾病，主要发病机制为自身免疫现象。症状如下，即，在关节滑膜(synovialmembrane)组织产生炎症，巨噬细胞、树突状细胞及T淋巴细胞、B淋巴细胞等向滑膜组织移动，结果，关节液增加，使关节肿胀并疼痛。若这种炎症持续而使炎症性滑膜组织增生(hyperplasia)，则破坏骨与软骨，来使关节结构变形，并产生运动障碍。并且，根据各种研究结果，在类风湿性关节炎患者中，炎症性细胞因子在滑膜纤维细胞和软骨细胞中生成胶原蛋白分解酶及中性蛋白酶，所生成的这些酶破坏胶原蛋白和蛋白聚糖(proteoglycan)来破坏关节软骨。因此，为了研发使治疗剂的副作用最小化且具有有效的治疗效果的新骨病及自身免疫疾病治疗剂而努力的结果，本专利技术人发现在本专利技术中制备的肽可有效治疗包括骨质疏松症在内的骨病或包括炎症性疾病及类风湿性关节炎在内的自身免疫疾病，从而完成本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的在于，提供用于预防及治疗骨病(bonedisease)、炎症性疾病及自身免疫疾病(autoimmunedisease)的肽。解决问题的手段为了实现上述目的，本专利技术提供由以下述序列1记载的通式1的氨基酸序列构成的肽、包含上述肽作为有效成分的用于预防及治疗骨病、炎症性疾病及自身免疫疾病的药学组合物或用于预防及改善骨病、炎症性疾病或自身免疫疾病的健康食品。通式1：(X1-X2-X3)n在上述式中，X1至X3分别为选自由脯氨酸(Proline；P)、丝氨酸(Serine；S)、苏氨酸(Threonine；T)、谷氨酰胺(Glutamine；Q)、天冬酰胺(Asparagine；N)及半胱氨酸(Cysteine；C)组成的组中的一种，n为1至10的整数，但上述通式1的氨基酸序列包括以序列2记载的PSP，同时，排除n＝1至3的情况。专利技术的效果本专利技术的肽显著抑制与自身免疫疾病相关的T细胞(Tcell)的活性及Th17细胞分化，在关节炎动物模型中，具有显著的治疗及改善关节炎的效果，因此，上述肽可用作如骨病、炎症性疾病或类风湿性关节炎的各种自身免疫疾病治疗剂的有效成分。附图说明图1为示出通过本专利技术合成肽的活性T细胞种群(％)的图。图2为示出通过本专利技术合成肽的活性T细胞种群(％)的图表。...

【技术保护点】
1.一种肽，由以下述序列1记载的通式1的氨基酸序列构成，其特征在于，/n通式1：(X

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170915 KR 10-2017-0118947;20170915 KR 10-2017-011.一种肽，由以下述序列1记载的通式1的氨基酸序列构成，其特征在于，
通式1：(X1-X2-X3)n
在上述式中，X1至X3分别为选自由脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺及半胱氨酸组成的组中的一种，
n为1至10的整数，但上述通式1的氨基酸序列为以序列2记载的PSP，同时，排除n＝1至3的情况。


2.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，上述X1至X3分别为选自由脯氨酸、丝氨酸及苏氨酸组成的组中的一种。


3.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，上述X1至X3分别为脯氨酸或丝氨酸。


4.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，上述n为1至6的整数。


5.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，上述n为1至3的整数。


6.根据权利要求1所述的肽，其特征在于，上述肽的N-或C-末端与选自由乙酰基、芴甲氧羰基、甲酸基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基及聚乙二醇组成的组中的保护基结合。


7.一种药学组合物，包含由以下述序列1记载的通式1的氨基酸序列构成的肽作为有效成分，用于预防及治疗骨病、炎症性疾病或自身免疫疾病，其特征在于，
通式1：(X1-X2-X3)n
在上述式中，X1至X3分别为选自由脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺及半胱氨酸组成的组中的一种，
n为1至10的整数，但上述通式1的氨基酸序列为以序列2记载的PSP，同时，排除n＝1至3的情况。


8.根据权利要求7所述的药学组合物，其特征在于，上述骨病为选自由关节炎、骨质疏松症、骨转移癌、实体癌骨转移、实体癌骨转移引起的肌肉骨骼并发症、恶性肿瘤引起的高钙血症、多发性骨髓瘤、原发性骨肿瘤、牙周病、炎症性牙槽骨吸收疾病、炎症性骨吸收疾病及佩吉特氏病组成的组中的一种以上。

【专利技术属性】
技术研发人员：赵大镐，金敬垠，金冕洙，朴宣昤，郑希永，
申请(专利权)人：凯恩塞恩斯株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR