一种3-羟甲基头孢唑林的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑羟甲基头孢唑林的制备方法，它是将7‑ACA溶液滴加到四氮唑乙酸混酐溶液中后进行缩合反应，反应后调pH分相，然后加纯化水分相后合并水相，再加有机溶剂分相、浓缩后分别得到一次和二次纯化水相，将二次纯化水相调pH后，加入头孢菌素C去乙酰酶，然后在过滤后的水相中加分散剂，再经降温、养晶后过滤、洗涤、干燥至水分<1.0%。本发明专利技术取代了传统的强碱性水解工艺，废水排放可减少80%，酶解后的头孢菌素C去乙酰酶可循环利用，溶剂残留小于5%，浓缩减重比2%～5%，彻底解决了各种溶媒对头孢菌素C去乙酰酶酶活性的影响，确保了酶用量及酶再次利用的活性，降低了成本，反应条件温和，产品转化率高达90%以上，产物纯度不低于98%，有利于后续的结构解析与药理研究。

A preparation method of 3-hydroxymethylcefazolin

【技术实现步骤摘要】
一种3-羟甲基头孢唑林的制备方法
本专利技术属于化学药物合成领域，具体涉及头孢唑林钠质量研究中关键已知杂质3-羟甲基头孢唑林的制备方法。
技术介绍
头孢唑林钠（英文通用名为CefazolinSodium），最早由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，是第一代头孢菌素，抗菌谱广，是国际国内临床医学治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素，临床应用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染，也可作为外科手术前的预防用药。国内外头孢唑林钠的合成路线中，大部分采用7-ACA为起始原料，D-7ACA为7-ACA发酵过程中引入的杂质，由于结构相似，不易分离，在7-ACA合成唑林钠的过程中，D-7ACA随7位氨基酰胺化反应生成3-羟甲基头孢唑林，生成头孢唑林钠中主要的工艺杂质，即美国药典中头孢唑林钠中的头孢唑林杂质E。目前，国家对药品中杂质的要求更加严格，具体地，要求对药品中存在的杂质进行合成、结构解析与药理研究，并尽可能采用杂质对照品进行杂质研究。头孢唑林钠合成过程中产生的3-羟甲基头孢唑林含量较低，不便于分离；而目前尚无针对3-羟甲基头孢唑林的合成制备方法，不利于进行杂质的相关研究。
技术实现思路
本专利技术针对目前尚无针对3-羟甲基头孢唑林钠的合成制备方法而导致的限制其结构解析与药理研究进行的缺点，提供一种转化率高、纯度高的3-羟甲基头孢唑林的合成方法。本专利技术化学反应方程式如下：这种3-羟甲基头孢唑林的制备方法其特征在于包括以下步骤：a.7-ACA溶液制备：在-20～-40℃条件下，在二氯甲烷或氯仿中加入7-ACA后，滴加四甲基胍，直至溶解澄清后得到7-ACA溶液，所述7-ACA与四甲基胍摩尔比为1:1.2～1.6，所述7-ACA与二氯甲烷或氯仿的质量份数比为1:9.3～17.0；b.四氮唑乙酸混酐溶液制备：在-20～-60℃条件下，在二氯甲烷或氯仿中加入四氮唑乙酸后，再依次加入N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、催化剂和特戊酰氯，控温-20～-28℃搅拌1.5h后得到四氮唑乙酸混酐溶液，所述四氮唑乙酸与7-ACA的摩尔比为1.05～1.50:1，所述二氯甲烷或氯仿与四氮唑乙酸的质量份数比为20.0～24.0:1，所述N,N-二甲基乙酰胺与四氮唑乙酸的质量份数比为1.10～1.30:1，所述三乙胺与四氮唑乙酸的质量份数比为0.8～1.0:1，所述催化剂与四氮唑乙酸的质量份数比为0.02～0.08:1，所述特戊酰氯与四氮唑乙酸的摩尔比为0.6～1.0:1，所述催化剂为吡啶、2，6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉；c.3-羟甲基头孢唑林制备：1.在-40℃～-50℃条件下，将7-ACA溶液滴加到四氮唑乙酸混酐溶液中后，调温到-10～-35℃下进行缩合反应，反应1h后加入纯化水，再用无机碱调节pH6.0～8.0后静置分相，然后在有机相中加入纯化水后，再用无机碱调节pH6.0～8.0后静置分相，合并两次水相后备用，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠；2.在上述合并水相中加入有机溶剂，静置分相后得到一次纯化水相，所述有机溶剂与水相体积比为0.4～1.0:1，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿；3.将上述一次纯化水相在外温30～45℃、-0.095Mpa下减压浓缩，浓缩至减重比为2%～5%得到二次纯化水相；4.控温20～30℃下，在上述二次纯化水相中滴加氨水调节pH7.0～7.8后，加入头孢菌素C去乙酰酶，然后在20～30℃条件下，滴加氨水保持pH7.0～7.8后过滤，然后在过滤的水相中加入分散剂，控温10～25℃下，再滴加无机酸至pH1.7～2.2，再降温至0～5℃后养晶30min，再经过滤、洗涤后在25～35℃、-0.095Mpa真空下干燥至水分<1.0%，所述头孢菌素C去乙酰酶与7-ACA质量份数比为0.40～0.70:1，所述分散剂与7-ACA质量份数比为2.0～5.0:1，所述分散剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。本专利技术取得的技术进步：（1）本专利技术以7-ACA为原料，通过与四氮唑乙酸缩合反应生成3-乙酰氧甲基头孢唑林，再通过酶解反应，生成了目标产物3-羟甲基头孢唑林，本专利技术路线取代了传统的强碱性水解工艺，废水排放可减少80%，经济环保，酶解之后的头孢菌素C去乙酰酶经水洗后可多次循环利用。（2）本专利技术通过酶解之前水相的两次纯化，细化了水相萃取比例0.4～1.0:1，溶剂残留小于5%，有效降低了溶剂残留；由于增加了浓缩提纯步骤，浓缩减重比2%～5%，彻底解决了前期合成过程中各种溶媒对头孢菌素C去乙酰酶酶活性的影响，确保了酶用量及酶再次利用的活性，降低了成本。（3）本专利技术通过酶解反应，代替了传统的化学合成法，反应条件温和，减少了产品破坏，提高了产品转化率，使得转化率高达90%以上。（4）由于3-羟甲基头孢唑林与头孢唑林结构的差异，导致正常结晶析出油状物，由于本专利技术结晶时水相中引入分散剂，确保了正常结晶，避免了油状物的析出，使得目标产物收率达到80%以上。（5）本专利技术路线省去了3位羟基的保护步骤，减少了反应步骤，同时采用酶法合成代替化学合成，反应条件温和，有效降低了产品分解副反应，反应转化率高，结晶液产品纯度高达97%，因此产物纯度（HPLC）不低于98%，最高可达99.2%。（6）本专利技术解决了头孢唑林钠注册申报过程中主要工艺杂质对照品制备问题，有利于后续的结构解析与药理研究。附图说明图1为本专利技术3-羟甲基头孢唑林的MS图。图2为本专利技术3-羟甲基头孢唑林的HNMR图。图3为本专利技术-羟甲基头孢唑林的CNMR图。具体实施方式实施例1：a.7-ACA溶液制备：在-20～-40℃条件下，在500ml四口瓶中依次加入250ml氯仿和35.4g7-ACA(分子量272.3，0.13mol)，控温-15～20℃后滴加四甲基胍23.0g（分子量：115.18，0.20mol），直至溶解澄清后得到7-ACA溶液，然后降温至-25℃，备用；b.四氮唑乙酸混酐溶液制备：在-20～-60℃条件下，在另一个1L四口瓶中依次加入280ml氯仿、17.5g四氮唑乙酸(分子量128.09，0.14mol）和19.3gN,N-二甲基乙酰胺（分子量87.12，0.22mol）后，控温-20～-25℃下搅拌10min后，用约15min时间滴加14.0g三乙胺（分子量101，0.14mol），当四氮唑乙酸溶解后，再先后加入0.4g吡啶和19.5g特戊酰氯（分子量155.0，0.13mol），控温-20～-28℃搅拌1.5h后得到四氮唑乙酸混酐溶液；c.3-羟甲基头孢唑林制备：1.在-40℃～-50℃条件下将7-ACA溶液用约5min左右时间转入四氮唑乙酸混酐溶液中后，调温到-10℃～-35℃下进行缩合反应，搅拌反应1h后，控温10～20℃下加入3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-羟甲基头孢唑林的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/na. 7-ACA溶液制备：在-20～-40℃条件下，在二氯甲烷或氯仿中加入7-ACA后，滴加四甲基胍，直至溶解澄清后得到7-ACA溶液，所述7-ACA与四甲基胍摩尔比为1:1.2～1.6，所述7-ACA与二氯甲烷或氯仿的质量份数比为1:9.3～17.0；/nb. 四氮唑乙酸混酐溶液制备：在-20～-60℃条件下，在二氯甲烷或氯仿中加入四氮唑乙酸后，再依次加入N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、催化剂和特戊酰氯，控温-20～-28℃搅拌1.5h后得到四氮唑乙酸混酐溶液，所述四氮唑乙酸与7-ACA的摩尔比为1.05～1.50:1，所述二氯甲烷或氯仿与四氮唑乙酸的质量份数比为20.0～24.0:1，所述N,N-二甲基乙酰胺与四氮唑乙酸的质量份数比为1.10～1.30:1，所述三乙胺与四氮唑乙酸的质量份数比为0.8～1.0:1，所述催化剂与四氮唑乙酸的质量份数比为0.02～0.08:1，所述特戊酰氯与四氮唑乙酸的摩尔比为0.6～1.0:1，所述催化剂为吡啶、2，6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉；/nc. 3-羟甲基头孢唑林制备：/n在-40℃～-50℃条件下，将7-ACA溶液滴加到四氮唑乙酸混酐溶液中后，调温到-10～-35℃下进行缩合反应，反应1h后加入纯化水，再用无机碱调节pH6.0～8.0后静置分相，然后在有机相中加入纯化水后，再用无机碱调节pH6.0～8.0后静置分相，合并两次水相后备用，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠；/n在上述合并水相中加入有机溶剂，静置分相后得到一次纯化水相，所述有机溶剂与水相体积比为0.4～1.0:1，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿；/n将上述一次纯化水相在外温30～45℃、-0.095Mpa下减压浓缩，浓缩至减重比为2%～5%得到二次纯化水相；/n控温20～30℃下，在上述二次纯化水相中滴加氨水调节pH7.0～7.8后，加入头孢菌素C去乙酰酶，然后在20～30℃条件下，滴加氨水保持pH7.0～7.8后过滤，然后在过滤的水相中加入分散剂，控温10～25℃下，再滴加无机酸至pH1.7～2.2，再降温至0～5℃后养晶30min，再经过滤、洗涤后在25～35℃、-0.095Mpa真空下干燥至水分<1.0%，所述头孢菌素C去乙酰酶与7-ACA质量份数比为0.40～0.70:1，所述分散剂与7-ACA质量份数比为2.0～5.0:1，所述分散剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。/n...

【技术特征摘要】
1.一种3-羟甲基头孢唑林的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.7-ACA溶液制备：在-20～-40℃条件下，在二氯甲烷或氯仿中加入7-ACA后，滴加四甲基胍，直至溶解澄清后得到7-ACA溶液，所述7-ACA与四甲基胍摩尔比为1:1.2～1.6，所述7-ACA与二氯甲烷或氯仿的质量份数比为1:9.3～17.0；
b.四氮唑乙酸混酐溶液制备：在-20～-60℃条件下，在二氯甲烷或氯仿中加入四氮唑乙酸后，再依次加入N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、催化剂和特戊酰氯，控温-20～-28℃搅拌1.5h后得到四氮唑乙酸混酐溶液，所述四氮唑乙酸与7-ACA的摩尔比为1.05～1.50:1，所述二氯甲烷或氯仿与四氮唑乙酸的质量份数比为20.0～24.0:1，所述N,N-二甲基乙酰胺与四氮唑乙酸的质量份数比为1.10～1.30:1，所述三乙胺与四氮唑乙酸的质量份数比为0.8～1.0:1，所述催化剂与四氮唑乙酸的质量份数比为0.02～0.08:1，所述特戊酰氯与四氮唑乙酸的摩尔比为0.6～1.0:1，所述催化剂为吡啶、2，6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉；
c.3-羟甲基头孢唑林制备：
在-40℃～-50℃条件下，将7-ACA溶液滴加到四氮唑乙酸混酐溶液中...

【专利技术属性】
技术研发人员：祁振海，金石，程广业，周玲玲，李秀珠，孙收杰，赵飞，
申请(专利权)人：哈尔滨合佳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙;23