大黄酸磷脂复合物及其制备方法和应用、大黄酸磷脂复合物长循环脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术针对大黄酸临床给药存在的难题，首先提供了一种大黄酸磷脂复合物及其制备方法和应用，大黄酸磷脂复合物的制备方法包括下述步骤：(1)按重量比2:1～1:20称取大黄酸和第一磷脂并分散于有机溶剂中，得到反应液；(2)所述反应液于30～60℃下搅拌反应2～24h；(3)将反应后的溶液减压浓缩，收集得到的固体即为大黄酸磷脂复合物；然后采用所述大黄酸磷脂复合物、第二磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇所组成，制备得到长循环脂质，采用本发明专利技术提供的制备方法将大黄酸与磷脂复合后，改善了溶解性，成药性提高，利于制备制剂，进一步制备成长循环脂质体，在保证高效载药量的同时，有效延长了大黄酸的生物半衰期。

Rhein phospholipid complex and its preparation method and application, Rhein phospholipid complex long circulating liposome and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
大黄酸磷脂复合物及其制备方法和应用、大黄酸磷脂复合物长循环脂质体及其制备方法
本专利技术属于大黄酸制剂
，具体涉及一种大黄酸磷脂复合物的制备方法，并进一步将其制备成长循环脂质体。
技术介绍
大黄酸(Rhein)是中药大黄的有效成分之一，属于单蒽核类1,8-二羟基蒽醌衍生物，化学名为1,8-二羟基-3-羧基蒽醌(1,8-Dihydroxy-3-carboxy-anthraquinone)，其结构式如下式：从结构上来看，大黄酸含有平面状的1,8-二羟基蒽醌结构单元，具有电化学氧化还原性质，赋予了大黄酸抗癌、抗菌消炎、免疫抑制和抗氧化等广泛的药理作用以及极大的临床应用价值(SunH,LuoG,ChenD,XiangZ.AComprehensiveandSystemReviewforthePharmacologicalMechanismofActionofRhein,anActiveAnthraquinoneIngredient.Frontiersinpharmacology.2016；7:247.)。值得一提的是，将大黄酸的两个羟基乙酰化后得到双乙酰大黄酸(双醋瑞因，Diacerein)，作为治疗骨关节炎的药物已经在意大利上市，可被人体迅速代谢为大黄酸而发挥作用。但这种特殊的平面结构以及共平面存在的1位羟基、8位羟基和3位羧基导致该化合物水溶性和脂溶性均很差，成药性非常不好，制剂制备困难，生物半衰期短，严重限制了其临床应用。由于以上缺点，导致目前为止文献报道的载大黄酸新型给药系统非常少，而且所得的给药系统载药量很低，并且还没有相应的剂型上市。中国专利CN201811431853公开了一种具有肾脏靶向分布特性的大黄酸脂质囊纳米粒及应用，采用聚己内酯-聚乙烯亚胺等阳离子聚合物包载Rhein后进行药物递送，对Rhein具有较高的包封率和肾脏靶向分布的特性。但是该专利制备的阳离子聚合物纳米粒，没有长循环作用，而且所用阳离子聚合物具有很强的细胞毒性和严重的红细胞溶血等副作用，临床应用因而大大受限。中国专利CN105288648A公开了一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用，其中提供了以大黄酸为活性成分，以磷脂或胆固醇为助剂构成的药物组合物，但是该专利制备的磷脂化合物是以共价键将药物和磷脂结合，改变了原药的结构，需要通过化学键的断裂释放出大黄酸发挥药效。此外，化学键的修饰也大大限制了磷脂化合物的载药量。
技术实现思路
本专利技术针对大黄酸临床给药存在的难题，首先提供了一种大黄酸磷脂复合物及其制备方法和应用，采用本专利技术提供的制备方法将大黄酸与磷脂复合后，改善了溶解性，提高了成药性，利于制备制剂。同时本专利技术还研究了大黄酸磷脂复合物进一步制备成长循环脂质体，并提供了相应的制备方法，通过制备大黄酸磷脂复合物长循环脂质体，在保证高效载药量的同时，有效延长了大黄酸的生物半衰期。本专利技术采用如下技术方案：一种大黄酸磷脂复合物的制备方法，包括下述步骤：(1)按重量比2:1～1:20称取大黄酸和第一磷脂并分散于有机溶剂中，得到反应液；(2)所述反应液于30～60℃下搅拌反应2～24h；(3)将反应后的溶液减压浓缩，收集得到的固体即为大黄酸磷脂复合物。优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂的用量应使大黄酸在反应液中的浓度控制在1～50mg/ml。优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、乙醇和甲醇中的一种或多种的混合物，优选氯仿或者无水乙醇。优选地，所述第一磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺中的一种或多种的混合物。本专利技术优选的第一磷脂为大豆磷脂和/或卵磷脂。采用所述大黄酸磷脂复合物的制备方法制备得到的大黄酸磷脂复合物。采用所述大黄酸磷脂复合物制备得到的长循环脂质纳米粒，由大黄酸磷脂复合物、第二磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇所组成，且其组成为，大黄酸磷脂复合物10份，第二磷脂10～50份，胆固醇10～50份，二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇1～10份。优选地，所述二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中聚乙二醇的分子量为2000-5000。优选地，所述第二磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺中的一种或多种的混合物。本专利技术优选的磷脂为大豆磷脂和/或卵磷脂。进一步地，所述大黄酸磷脂复合物制备得到的长循环脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：(1)按重量配比取大黄酸磷脂复合物，加入到有机溶剂中，搅拌溶解至透明油状液体状，得到大黄酸磷脂复合物溶液；其中，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷等对大黄酸磷脂复合物有很好溶解能力的溶剂，优选氯仿和二氯甲烷；(2)向步骤(1)制备的大黄酸磷脂复合物溶液中加入按重量配比取的第二磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇三种脂质材料，搅拌至所有脂质材料完全融化，得澄清透明的油状溶液；(3)将步骤(2)制备的油状溶液在真空度为120～150mbar、温度为25～40℃条件下减压浓缩，除去所述有机溶剂后，形成均匀的薄膜；(4)将去离子水加入到步骤(3)形成的薄膜中并在水浴超声下水化，然后通过探头超声，即得大黄酸磷脂复合物长循环脂质体。本专利技术所述的由大黄酸磷脂复合物，可进一步加上药学上可接受的赋形剂，制成药学上可接受的各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或粉针剂等，可通过胃肠道、口腔、直肠、皮肤等给药途径应用。本专利技术的有益效果如下：磷脂复合物(Phytosome)是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。磷脂结构中磷原子上的氧原子有较强的得电子倾向，而氮原子有较强的失电子倾向，因此在一定条件下，它可与一定结构的药物分子生成复合物。药物与磷脂形成复合物后，理化性质、生物学活性等都会发生很大程度的改变，表现出很多与母体药不同的特性。理化性质的改变如脂溶性明显增强，熔点、吸收系数、光谱特征等也会发生明显变化等，生物学活性的改变如磷脂复合物的活性一般比母体药物更强、生物利用度更高、毒副作用更小。本专利技术通过创造性的研究发现，大黄酸羧基上的氧以及酚羟基上的氧均具有负电性，均可与卵磷脂中带正电性的季胺氮产生偶极-偶极作用力形成磷脂复合物，从而破坏了大黄酸的平面状1,8-二羟基蒽醌结构单元，由此可以显著提高大黄酸的脂溶性和水溶性，若将该大黄酸磷脂复合物进一步包载入脂质体中，可以极大地提高大黄酸的载药量。在制备脂质体的脂质材料中可进一步加入聚乙二醇修饰的材料，可显著延长大黄酸在血液中的循环时间，从而显著地提高了大黄酸的药效。对于大黄酸来说，磷脂是一种适宜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大黄酸磷脂复合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)按重量比2:1～1:20称取大黄酸和第一磷脂并分散于有机溶剂中，得到反应液；(2)所述反应液于30～60℃下搅拌反应2～24h；(3)将反应后的溶液减压浓缩，收集得到的固体即为大黄酸磷脂复合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种大黄酸磷脂复合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：(1)按重量比2:1～1:20称取大黄酸和第一磷脂并分散于有机溶剂中，得到反应液；(2)所述反应液于30～60℃下搅拌反应2～24h；(3)将反应后的溶液减压浓缩，收集得到的固体即为大黄酸磷脂复合物。


2.根据权利要求1所述的大黄酸磷脂复合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂的用量应使大黄酸在反应液中的浓度控制在1～50mg/ml。


3.根据权利要求1所述的大黄酸磷脂复合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、正己烷、乙醇和甲醇中的一种或多种的混合物。


4.根据权利要求1所述的大黄酸磷脂复合物的制备方法，其特征在于，所述第一磷脂为卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺中的一种或多种的混合物。


5.采用权利要求1至5所述大黄酸磷脂复合物的制备方法制备得到的大黄酸磷脂复合物。


6.采用权利要求6所述大黄酸磷脂复合物制备得到的长循环脂质纳米粒，其特征在于，由大黄酸磷脂复合物、第二磷脂、胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇所组成，且以重量份数计，大黄酸磷脂复合物10份，第二磷脂1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张金洁，李建波，强弘，张振中，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41