一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，属于头孢类药物合成领域。本发明专利技术方法为利用连续反应装置，将4‑氯‑2‑甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯反应液、硫脲溶液按照一定比例加入反应器中，保持一定的温度，使用纯碱溶液调节pH值，反应液溢流至降温器降温，经过过滤洗涤后，得产品，液相纯度＞99.5％，收率85‑93％。本发明专利技术的优点将氨噻肟酸乙酯的合成实现了连续反应，反应过程中的变量控制更加高效及时，产品质量稳定性显著提高，同时由于实现连续化反应，反应过程中热量得到有效控制，可有效节约能源，降低生产成本，适用于工业化大规模生产。

A method of continuous synthesis of ethyl aminothiaxamate

【技术实现步骤摘要】
一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法
本专利技术属于药物合成领域，涉及氨噻肟酸乙酯的合成技术，尤其涉及一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法。
技术介绍
氨噻肟酸乙酯，化学名称为(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯，是合成氨噻肟酸头孢菌素的重要原料，氨噻肟酸头孢菌素的疗效是青霉素的数十倍并且对人体毒副作用小。目前，氨噻肟酸乙酯的生产工艺普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、烃化、蒸馏、卤代、环合反应制得，但传统路线、工艺中仍存在较多问题，如合成工艺中往往操作复杂，自动化水平低，且收率波动大、产品质量不稳定等缺点；另外，降低生产成本是工业生产面临的主要问题；虽然现有技术报道了一些对氨噻肟酸乙酯合成路线的优化，但是大多数是对合成工艺进行研究，很少涉及工程技术优化。刘振强[CN106632137A氨噻肟酸乙酯的制备方法]报道了一种在同一反应器中制备氨噻肟酸乙酯的方法，但环合反应仍是将卤代物滴加入硫脲溶液，仍属于间歇操作范畴，对于生产成本的降低并没有显著改善，王猛[CN104478825A氨噻肟酸的合成方法]提出了一种氨噻肟酸的合成方法，其中环合反应使用醋酸钠作为缓冲盐，但是醋酸钠成本较高，并且增加了废水处理难度。此外，该两种方法所采用的原料都是溴代物，在工业生产中具有较高的成本。赵奇[CN107857741A氨噻肟酸的合成新工艺]提出了一种氨噻肟酸合成的新工艺，涉及氨噻肟酸乙酯的合成方法为4-氯-2-甲氧亚胺-乙酰乙酸乙酯与碳酸钠溶液同时滴入硫脲溶液，该反应采用了氯代物作为原料，但硫脲添加量较大，并加入了四甲基溴化铵作为相转移催化剂增加传质，导致废水中有机物含量较大，增大了废水处理难度。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于：提供一种氨噻肟酸乙酯的连续合成方法，该合成方法采用的原料易得，产品收率和质量稳定，同时，不需要加入催化试剂，废水处理更简单。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案如下：一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，包括以下步骤：将4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯、硫脲溶液、纯碱溶液连续通入连续反应器中进行反应，然后从连续反应器中溢流进入降温器，再经过后处理得到所述的氨噻肟酸乙酯；所述的连续反应器由多个带有溢流口的反应器依次串联组成，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯和硫脲溶液通入第一级反应器，所述的纯碱溶液通入所有反应器。本专利技术以4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯为原料，与硫脲溶液连续泵入连续反应装置中，严格控制温度和pH值，制得氨噻肟酸乙酯，所得氨噻肟酸乙酯收率和质量得到显著提高，具体反应式如下：本专利技术中，物料浓度是影响反应传质效率的关键因素之一，作为优选，以质量百分比计，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯含量为65-70％，硫脲溶液含量为10～20％，纯碱溶液含量为25～35％，4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯：硫脲溶液进料流速比＝1：1.5～1.8，纯碱溶液根据反应体系pH值进行滴加。本专利技术中，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯不需要采用纯度很高的原料也能反应，例如可以直接采用工业生产中氯化反应的粗产物作为原料(具体可参见CN107857741A)，投料时按照其液相纯度采用适当的溶剂进行稀释即可。作为优选，用于稀释的溶剂为甲醇水溶液；进一步地，所述的甲醇水溶液中甲醇和水的质量比为1～1.5：1，此时，反应具有较高的转化率和选择性。本专利技术中，硫脲溶液的溶剂也为甲醇和水的组合，甲醇和水的质量比优选为1～1.5：1。作为优选，控制反应的温度在35～40℃，pH值在4.5～6之间。作为优选，4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯与硫脲在连续反应器中的反应时间为3-5h，然后溢流至降温器中。作为优选，所述连续反应器为定制溢流口玻璃反应器，反应器体积1000ml，反应器根据停留时间变化为3-5个，降温器为2000ml三口夹套反应器。作为优选，所述降温器中物料温度为15～20℃，将反应液降温到该温度，就可以获得纯度较高的产物。作为优选，所述过滤洗涤所用洗涤液为甲醇水溶液，甲醇水溶液的质量百分比浓度为75～85％。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)氨噻肟酸乙酯的合成原料使用液相泵计量泵入连续反应装置，反应原料的控制更加高效；(2)氨噻肟酸乙酯的合成经过连续反应装置，实现连续进料和出料，各反应阶段放热量更加稳定，温度控制更加容易；(3)氨噻肟酸乙酯的连续合成使生产自动化更容易实现，减少了人工操作。附图说明图1是本专利技术连续合成氨噻肟酸乙酯的方法的生产工艺流程图，图2是本专利技术连续合成氨噻肟酸乙酯的方法反应装置连接图。具体实施方式为了使本领域技术人员更好地理解本专利技术，以下通过实施例对本专利技术做进一步说明，但这些实施例并不限制本专利技术的范围。实施例1通过液相泵设定4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度68％，液相纯度见表1，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1，稀释至68％使用)流速3.95g/min、硫脲溶液(浓度14.9％，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)流速6.70g/min，流速配比为1:1.7一起泵入连续反应器中反应，连续反应器为4级溢流装置，每个溢流装置体积为1000ml的反应瓶；温度控制35-40℃，根据反应瓶中pH变化情况，使用蠕动泵将纯碱溶液滴加入反应瓶中，pH控制在4.5-6，反应4h后溢流至降温器，降温至15-20℃，过滤，使用浓度80％甲醇溶液洗涤，得氨噻肟酸乙酯，连续运行24h，得氨噻肟酸乙酯3665.5g，摩尔收率85.7％，产品液相纯度99.7％。表1原料液相检测数据a实施例2通过液相泵设定4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度65％，液相纯度见表2，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)反应液2.63g/min、硫脲溶液(浓度14.9％，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)流速4.71g/min，流速配比为1:1.8一起泵入连续反应器中反应，连续反应器为3级溢流装置，温度控制35-40℃，根据反应瓶中pH变化情况，使用蠕动泵纯碱溶液滴加入反应瓶中，pH值控制在4.5-6，反应5h后进入降温器，温度控制15-20℃，过滤，使用浓度80％的甲醇溶液洗涤，得氨噻肟酸乙酯纯品，连续运行24h，得氨噻肟酸乙酯纯品2509.1g，摩尔收率92.1％，产品液相纯度99.6％。表2原料液相检测数据实施例3通过液相泵设定4-氯-2-羟基亚胺-乙酰乙酸乙酯(浓度65％，液相纯度见表3，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)反应液3.95g/min、硫脲溶液(浓度14.9％，溶剂为甲醇水溶液，甲醇：水质量比＝1.45:1)流速5.93g/min，流速配比为1:1.5一起泵入连续反应器中反应，连续反应器为3级溢流装置，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯、硫脲溶液和纯碱溶液连续通入连续反应器中进行反应，然后从连续反应器中溢流进入降温器，再经过后处理得到所述的氨噻肟酸乙酯；/n所述的连续反应器由多个带有溢流口的反应器依次串联组成，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯和硫脲溶液泵入第一级反应器，所述的纯碱溶液泵入所有反应器。/n

【技术特征摘要】
1.一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯、硫脲溶液和纯碱溶液连续通入连续反应器中进行反应，然后从连续反应器中溢流进入降温器，再经过后处理得到所述的氨噻肟酸乙酯；
所述的连续反应器由多个带有溢流口的反应器依次串联组成，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯和硫脲溶液泵入第一级反应器，所述的纯碱溶液泵入所有反应器。


2.根据权利要求1所述的连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，其特征在于，以质量百分比计，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯含量为65-70％，硫脲溶液含量为13～26％，纯碱溶液含量为25～35％。


3.根据权利要求2所述的连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，其特征在于，用于溶解所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯和硫脲的溶剂都为甲醇和水的混合溶剂，所述甲醇和水的质量比为1～1.5:1。


4.根据权利要求1所述的连续合成氨噻肟酸乙酯的方法，其特征在于，以质量计，所述的4-氯-2-甲氧亚氨基乙酰乙酸乙酯溶液：硫脲溶液进料流速比＝1：1....

【专利技术属性】
技术研发人员：祝方猛，李金海，李鹏，孟杰，李宁，
申请(专利权)人：山东普洛得邦医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37