一种米尔贝A4肟晶型A及其制备方法技术

一种米尔贝A4肟晶型，它可以通过X‑射线粉末衍射谱图，红外吸收(IR)谱图，差示扫描量热分析(DSC)，热重分析(TG)等来表征。同时还涉及制备这种米尔贝A4肟晶型的方法以及这种米尔贝A4肟晶型作为杀虫杀螨剂的用途。

A millberg A4 oxime crystal form a and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种米尔贝A4肟晶型A及其制备方法
本专利技术涉及制药领域尤其是兽药领域。更具体地，本专利技术涉及米尔贝A4肟晶型A和该晶型的制备方法以及该晶型作为杀虫杀螨剂的用途。
技术介绍
米尔贝霉素是微生物天然产物农药，已有数据表明它是当今世界上最优良的杀螨剂之一。美国环保署认定其为低危险性杀虫剂，荷兰批准其为“GNO”(作物生产中的天然产物)。它属生态友好型农药，适用于有机农业病虫害的综合防治，在发达国家已成为一种受欢迎的杀虫杀螨剂。米尔贝霉素是日本三共公司以二斑叶螨作为试虫，从微生物的发酵液中筛选出的具有抗虫活性的代谢产物(US3,950,360)。经过大量基础研究，1983年米尔贝霉素(milbemycin)A3和A4组分的混合物被用作杀螨剂。Milbemycin半合成化合物米尔贝肟A3/A4(Milbemycin oxime A3/A4)也已商品化用于兽药。商业化的米尔贝肟为A3、A4的混合组分，为无定型的粉末。现有技术中关于米尔贝肟的报道主要集中在米尔贝霉素的发酵和菌种选育方面，而对于米尔贝肟的研究也主要集中在含大约4:1的米尔贝A4肟和米尔贝A3肟的混合物上。目前并没有关于单一组分的米尔贝A4肟晶型的报道。同时现有技术得到的A3/A4肟混合物有析晶的描述，但并没有数据证明得到的为何种晶体，如专利CN201410606012.9中也未曾提及混合物属于何种晶型。本领域技术人员应知，单一组分的晶型在制剂学和药效学上具有很多优势，例如：性质稳定、便于储存、易溶解、易分散，能够形成均匀的溶液等等。由于A3/A4肟的混合物难以得到晶型，本专利技术对A4肟的单一组分进行了制备并获得了晶型A。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供米尔贝A4肟的新晶型，命名为晶型A。本专利技术的米尔贝A4肟晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱在以下位置具有特征峰：8.39±0.20°、10.12±0.20°、14.29±0.20°、15.24±0.20°、15.71±0.20°、16.10±0.20°。进一步的，本专利技术的米尔贝A4肟晶型A还在以下2θ衍射角处有特征峰：4.02±0.20°、10.48±0.20°、10.97±0.20°、12.26±0.20°、12.97±0.20°、14.75±0.20°、17.18±0.20°、17.64±0.20°、19.34±0.20°、22.94±0.20°。进一步的，本专利技术的米尔贝A4肟晶型A还在以下2θ衍射角处有特征峰：4.02±0.20°、6.95±0.20°、7.37±0.20°、9.26±0.20°、10.48±0.20°、10.97±0.20°、11.41±0.20°、12.26±0.20°、12.97±0.20°、14.75±0.20°、17.18±0.20°、17.64±0.20°、17.89±0.20°、19.34±0.20°、19.93±0.20°、21.53±0.20°、22.94±0.20°23.52±0.20°、24.65±0.20°、26.28±0.20°。本专利技术所述的米尔贝A4肟晶型A的2θ角度、d值和相对强度数据如下表1所示：表1本专利技术所述米尔贝A4肟晶型A的XRPD图谱如图1所示。此外，本专利技术所述的米尔贝A4肟晶型A还可以用KBr压片测得的红外吸收图谱表征，根据所述图谱，其在以下位置处有特征峰：3567cm-1、3433cm-1、2963cm-1、2923cm-1、2872cm-1、1746cm-1、1727cm-1、1714cm-1、1676cm-1、1654cm-1、1629cm-1、1560cm-1、1541cm-1、1507cm-1、1452cm-1、1436cm-1、1375cm-1、1335cm-1、1274cm-1、1243cm-1、1178cm-1、1165cm-1、1115cm-1、1103cm-1、1061cm-1、1040cm-1、964cm-1。进一步的，本专利技术的米尔贝A4肟晶型A的红外吸收图谱还在906cm-1、865cm-1、823cm-1、803cm-1、683cm-1、501cm-1、488cm-1和460cm-1处有特征峰。本专利技术所述的米尔贝A4肟晶型A的红外谱图如图3所示。本专利技术所述的米尔贝A4肟晶型A的差示扫描量热图谱如图2所示。本专利技术所述的米尔贝A4肟晶型A的差示扫描量热图谱在190.6至200.4℃的范围内有放热峰。本专利技术所述的米尔贝A4肟晶型A的热重分析图谱如图4所示。本专利技术的另一个目的是提供制备所述的米尔贝A4肟晶型A的方法，该方法包括如下步骤：(1)将米尔贝A4肟溶于一种溶剂中，形成一种溶液；(2)将步骤(1)所得溶液加入一种反溶剂中；(3)结晶、过滤并真空干燥得到米尔贝A4肟晶体A。进一步地，本专利技术所述的溶剂选自甲醇、乙醇，丙酮，DMF，正丙醇，异丙醇，正丁醇或异丁醇，但不仅限于以上可溶解米尔贝A4肟的溶剂，所述反溶剂为水或正庚烷。更进一步地，步骤(1)中米尔贝A4肟在所述溶液中的浓度为50g/L～600g/L，优选为200g/L～400g/L。更进一步地，将步骤(1)所得溶液的温度控制在40℃～80℃，优选50℃～70℃。更进一步地，步骤(1)所得溶液加入反溶剂后，所述反溶剂与步骤(1)所述溶剂的体积比为1:1～9:1，优选为7:3～4:1。更进一步地，将步骤(2)所得混合液的温度控制在30℃～60℃，优选40℃～50℃。更进一步地，将步骤(3)中的真空干燥温度控制在50℃～80℃，优选60℃～70℃，干燥时间控制在24-60h，优选36-48h。在优选的实施方案中，在步骤(3)之前，还包括在步骤(2)所得的混合液中加入米尔贝A4肟晶型A的晶种的步骤。本专利技术中结晶时间是本领域技术人员根据公知常识或常规技术手段能够确定和选择的。本专利技术又一个目的是提供米尔贝A4肟晶型A在制备杀虫杀螨剂中的用途。应当强调的是，本专利技术技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意在保护的范围并不局限于该数字本身。本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许的误差范围，例如：实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等，而这些误差范围均包含在本专利技术的范围之内。附图说明图1为实施例1所得米尔贝A4肟晶型A的XRPD图谱。图2为实施例1所得米尔贝A4肟晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱。图3为实施例1所得米尔贝A4肟晶型A的红外谱图。图4为实施例1所得米尔贝A4肟晶型A的热重分析本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种米尔贝A4肟晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.39±0.20°、10.12±0.20°、14.29±0.20°、15.24±0.20°、15.71±0.20°、16.10±0.20°。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170724 CN 2017106041704一种米尔贝A4肟晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：8.39±0.20°、10.12±0.20°、14.29±0.20°、15.24±0.20°、15.71±0.20°、16.10±0.20°。


根据权利要求1所述的米尔贝A4肟晶型A，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：4.02±0.20°、10.48±0.20°、10.97±0.20°、12.26±0.20°、12.97±0.20°、14.75±0.20°、17.18±0.20°、17.64±0.20°、19.34±0.20°、22.94±0.20°。


根据权利要求1所述的米尔贝A4肟晶型A，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：4.02±0.20°、6.95±0.20°、7.37±0.20°、9.26±0.20°、10.48±0.20°、10.97±0.20°、11.41±0.20°、12.26±0.20°、12.97±0.20°、14.75±0.20°、17.18±0.20°、17.64±0.20°、17.89±0.20°、19.34±0.20°、19.93±0.2°、21.53±0.20°、22.94±0.20°23.52±0.20°、24.65±0.20°、26.28±0.2°。


一种制备根据权利要求1-3中任一项所述的米尔贝A4肟晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括如下...

【专利技术属性】
技术研发人员：滕云，江连清，应雪肖，郑玲辉，白骅，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33