作为NLRP3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲制造技术

本发明专利技术涉及包含连接至磺酰基的5元含氮杂芳基环的磺酰脲和磺酰硫脲，其中所述杂芳基环被含氮基团R

Sulfonylurea and sulfonylthiourea as NLRP3 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NLRP3抑制剂的磺酰脲和磺酰硫脲专利
本专利技术涉及包含连接至磺酰基的5元含氮杂芳基环的磺酰脲和磺酰硫脲，其中杂芳基环用含氮基团R1取代，其中R1含有1至7个不为氢或卤素的原子；并且涉及相关盐、溶剂合物、前药以及药物组合物。本专利技术还涉及所述化合物在最尤其通过NLRP3抑制来治疗和预防医学病症和疾病时的用途。
技术介绍
NOD样受体(NLR)家族含炎素(pyrin)结构域的蛋白质3(NLRP3)发炎体为发炎过程的组分，并且其异常活性在遗传病症(例如冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin-associatedperiodicsyndrome，CAPS))和复杂疾病(例如多发性硬化、2型糖尿病、阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)以及动脉粥样硬化)中具有致病性。NLRP3为感测许多病原体衍生、环境和宿主衍生因子的细胞内信号传导分子。在活化时，NLRP3结合至细胞凋亡相关的含有半胱天冬酶活化和招募域(ASC)的斑点样蛋白质。ASC随后聚合形成大聚集体，称为ASC斑点。聚合的ASC进而与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用以形成复合物，称为发炎体。这使得半胱天冬酶-1活化，这使促炎性细胞介素IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为IL-1β前体(pro-IL-1β)和IL-18前体(pro-IL-18))裂解，借此使这些细胞介素活化。半胱天冬酶-1还介导一类发炎性细胞死亡，称为细胞焦亡。ASC斑点还可招募和活化半胱天冬酶-8，这可对IL-1β前体和IL-18前体进行加工并且触发细胞凋亡性细胞死亡。半胱天冬酶-1使IL-1β前体和IL-18前体裂解成其活性形式，所述活性形式从细胞分泌。活性半胱天冬酶-1还裂解消皮素-D以触发细胞焦亡。经由控制细胞焦亡性细胞死亡路径，半胱天冬酶-1还介导警报素分子(例如IL-33和高迁移率族框1蛋白(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1还裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解并且容许释放IL-1α。在人细胞中，半胱天冬酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(例如细胞骨架和糖解路径的组分)可能导致半胱天冬酶-1依赖性发炎。NLRP3依赖性ASC斑点释放至细胞外环境中，在细胞外环境中它们可活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的加工并且使发炎扩散。衍生自NLRP3发炎体活化的活性细胞介素为发炎的重要驱动剂并且与其他细胞介素路径相互作用以形成针对感染和损伤的免疫反应。举例来说，IL-1β信号传导诱导促发炎细胞介素IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同作用以诱导记忆CD4Th17细胞和γδT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下产生IL-17。IL-18和IL-12也协同作用以诱导记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ，从而驱动Th1反应。遗传性CAPS疾病马克尔-韦尔斯综合征(Muckle-Wellssyndrome，MWS)、家族性冷因性自体发炎综合征(FCAS)以及新生儿发作型多系统发炎性疾病(NOMID)由NLRP3的功能获得型突变引起，由此将NLRP3定义为发炎过程的关键组分。NLRP3还参与多种复杂疾病、尤其包括代谢失调(例如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症以及痛风)的发病机制。NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在出现，并且还已显示肺病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝病、肾病以及老化的发展中起作用。使用Nlrp3-/-小鼠确定了这些关联中的许多，但也已理解了NLRP3在这些疾病中的特异性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰岛类淀粉多肽在胰脏中的沉积使NLRP3和IL-1β信号传导活化，从而引起细胞死亡和发炎。已显示若干小分子抑制NLRP3发炎体。格列苯脲(Glyburide)响应于NLRP3而非NLRC4或NLRP1的活化在微摩尔浓度下抑制IL-1β产生。其他先前表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但这些剂具有有限的功效并且为非特异的。NLRP3相关疾病的当前治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些生物剂为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)以及可溶性诱饵IL-1受体利那西普(rilonacept)。这些方法已被证实成功治疗CAPS，并且这些生物剂已被用于其他IL-1β相关疾病的临床试验中。已将一些含二芳基磺酰脲的化合物鉴定为细胞介素释放抑制性药物(CRID)(Perregaux等；J.Pharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。CRID为一类含二芳基磺酰脲的化合物，所述化合物抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着半胱天冬酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞以使得半胱天冬酶-1保持无活性并且保持质膜潜伏。某些含磺酰脲的化合物也被公开为NLRP3的抑制剂(参见(例如)Baldwin等，J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；以及WO2016/131098A1、WO2017/129897A1、WO2017/140778A1、WO2017/184604A1、WO2017/184623A1、WO2017/184624A1、WO2018/136890A1以及WO2018/015445A1)。业内需要提供具有改善的药理学和/或生理和/或物理化学特性的化合物和/或提供已知化合物的有用替代形式的化合物。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供式(I)化合物：其中：Q是选自O或S；W、X、Y以及Z各自独立地为N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y以及Z中的至少一者为N或NH；R1为包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有1至7个不为氢或卤素的原子；或R1为包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-含有1至7个不为氢或卤素的原子，并且其中-R1-直接连接至任两个相邻的W、X、Y或Z；R2为α位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代；m为0、1、2或3；每个R3独立地为卤基、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH或饱和或不饱和烃基，其中烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中烃基可任选地被取代，并且其中烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个杂原子N、O或S；并且其中任选地任一R3和任两个相邻的W、X、Y或Z可一起形成稠合至环A的3至12元饱和或不饱和环状基团，其中稠合至环A的环状基团可任选地被取代。在本说明书的背景下，“烃基”取代基或取代基中的烃基部分仅包括碳和氢原子，但除非另外陈述，否则在其碳骨架中不包括任何杂原子，例如N、O或S。烃基基团/部分可为饱和或不饱和的(包括芳族的)，并且可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中除非另外陈述，否则环状基团在其碳骨架中不包括任何杂原子，例如N、O或S。烃基的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基以及芳基基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170815 GB 1713082.4;20171109 GB 1718563.8;2017121.一种式(I)化合物：



其中：
Q是选自O或S；
W、X、Y以及Z各自独立地为N、O、S、NH或CH，其中W、X、Y以及Z中的至少一者为N或NH；
R1为包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有1至7个不为氢或卤素的原子；或
R1为包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-含有1至7个不为氢或卤素的原子，并且其中-R1-直接连接至任两个相邻的W、X、Y或Z；
R2为α位取代的环状基团，其中R2可任选地被进一步取代；
m为0、1、2或3；
每个R3独立地为卤基、-OH、-NO2、-NH2、-N3、-SH或饱和或不饱和烃基，其中所述烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中所述烃基可任选地被取代，并且其中所述烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个杂原子N、O或S；并且
其中任选地任一R3和任两个相邻的W、X、Y或Z可一起形成稠合至环A的3至12元饱和或不饱和环状基团，其中所述稠合至环A的环状基团可任选地被取代。


2.如权利要求1所要求的化合物，其中环A为单环。


3.如权利要求1或权利要求2所要求的化合物，其中W、X、Y以及Z各自独立地为N、NH或CH。


4.如权利要求1至3中任一项所要求的化合物，其中W、X、Y以及Z中的至少两者为N或NH。


5.如权利要求1至4中任一项所要求的化合物，其中R1直接连接至环A的环氮原子。


6.如权利要求1至5中任一项所要求的化合物，其中R1为包含至少一个氮原子的单价基团，其中-R1含有1至7个不为氢或卤素的原子。


7.如权利要求6所要求的化合物，其中-R1为直链或具支链的基团。


8.如权利要求6或权利要求7所要求的化合物，其中-R1具有下式：



其中：
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
R10和R11各自独立地选自氢或烷基、环烷基或饱和杂环基，或R10和R11与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基；
每个R13、R14以及R15独立地选自氢或卤基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、环烷基、-O-环烷基、饱和杂环基或-O-(饱和杂环)基团，和/或任何两个R13、两个R14或两个R15可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13、R14或R15可与其所连接的一个或多个碳原子一起形成环烷基或饱和杂环基；
其中任选地R11以及任一R13、R14或R15可与其所连接的碳和氮原子一起形成饱和杂环基；
其中任一烷基、环烷基或饱和杂环基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、烷基、卤代烷基、-O-烷基和/或-O-卤代烷基。


9.如权利要求6或权利要求7所要求的化合物，其中-R1具有下式：



其中：
p为0或1；
q为0或1；
r为0或1；
R10、R11以及R12各自独立地选自烷基、环烷基或饱和杂环基，或R10和R11与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基，或R10、R11以及R12与其所连接的氮原子一起形成饱和杂环基；
每个R13、R14以及R15独立地选自氢或卤基、-CN、-OH、烷基、-O-烷基、环烷基、-O-环烷基、饱和杂环基或-O-(饱和杂环)基团，和/或任何两个R13、两个R14或两个R15可与其所连接的碳原子一起形成C＝O基团，和/或任何两个R13、R14或R15可与其所连接的一个或多个碳原子一起形成环烷基或饱和杂环基；
其中任选地R11以及任一R13、R14或R15可与其所连接的碳和氮原子一起形成饱和杂环基；
其中任一烷基、环烷基或饱和杂环基可任选地被一个或多个以下基团取代：卤基、-CN、-OH、氧代基(＝O)、烷基、卤代烷基、-O-烷基和/或-O-卤代烷基。


10.如权利要求1所要求的化合物，其中R1为包含至少一个氮原子的二价基团，其中-R1-为饱和或不饱和亚烃基，其中所述亚烃基可为直链或具支链的，或为或包括环状基团，其中所述亚烃基可任选地被取代，其中所述亚烃基在其碳骨架中包括至少一个杂原子N，并且其中所述亚烃基在其碳骨架中可任选包括一个或多个其他杂原子N、O或S。


11.如权利要求1至10中任一项所要求的化合物，其中R1仅含选自由碳、氢、氮以及卤素原子组成的组的原子。


12.如权利要求1至11中任一项所要求的化合物，其中R1包含至少一个不直接连接至sp2杂化原子的氮原子。


13.如权利要求1至12中任一项所要求的化合物，其中每个R3独立地选自卤基；-CN；-NO2；-N3；-Rβ；-OH；-ORβ；-Rα-卤基；-Rα-CN；-Rα-NO2；-Rα-N3；-Rα-Rβ；-Rα-OH；-Rα-ORβ；-SH；-SRβ；-SORβ；-SO2H；-SO2Rβ；-SO2NH2；-SO2NHRβ；-SO2N(Rβ)2；-Rα-SH；-Rα-SRβ；-Rα-SORβ；-Rα-SO2H；-Rα-SO2Rβ；-Rα-SO2NH2；-Rα-SO2NHRβ；-Rα-SO2N(Rβ)2；-NH2；-NHRβ；-N(Rβ)2；-Rα-NH2；-Rα-NHRβ；-Rα-N(Rβ)2；-CHO；-CORβ；-COOH；-COORβ；-OCORβ；-Rα-CHO；-Rα-CORβ；-Rα-COOH；-Rα-COORβ；或-Rα-OCORβ；
其中每个-Rα-独立地选自亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基在其主链中含有1至6个原子，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基的所述主链中的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个杂原子N、O或S替代，并且其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基可任选地被一个或多个卤基和/或-Rβ基团取代；并且
其中每个-Rβ独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C2-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·库珀，D·米勒，A·麦克劳德，S·汤姆，S·圣加拉，J·香农，T·阿拉尼恩，S·奥尼恩斯，I·斯特鲁特，J·卡里略阿雷古伊，
申请(专利权)人：英夫拉索姆有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE